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Les Essais Cliniques Faculté de medecine oran Departement de pharmacie Pharmaco

Les Essais Cliniques Faculté de medecine oran Departement de pharmacie Pharmacologie Dr.SENHADJI.I La transposition, à l'homme, des données pharmacologiques et toxicologiques obtenues chez l'animal est difficile. La valeur prévisionnelle de ces données est assez réduite et elles doivent être confirmées et complétées par une expérimentation humaine, avant d'envisager une introduction en thérapeutique. Tester les médicaments chez l'homme est donc indispensable avant que leur commercialisation ne soit autorisée. Les termes « essai clinique », « essai thérapeutique » désignent une technique d’expérimentation dont la méthodologie est codifiée de manière très rigoureuse et qui a pour but d’apprécier le plus objectivement possible les effets d’un médicament (ou de tout traitement) sur l’homme sain ou malade. Introduction 2 Réglementation algérienne : Selon les articles 02 et 03 de l’arrêté n°387 du 31 juillet 2006 relatif aux essais cliniques : On entend par essai clinique toute investigation menée sur des sujets humains en vue de découvrir ou de vérifier des effets cliniques et pharmacologiques d’un produit pharmaceutique, d’identifier toutes réactions indésirables afin d’en évaluer l’efficacité et la sécurité. Un essai clinique est dit : - avec bénéfice individuel direct (BID) lorsque les patients inclus dans l’essai profitent directement d’un éventuel bénéfice thérapeutique pour la prise en charge de leur pathologie. - Sans bénéfice individuel direct (SBID) lorsque les sujets sains inclus dans l’essai ne tirent aucun bénéfice thérapeutique direct Définition Objectifs des Essais Cliniques 4 Evaluer: la sécurité d’emploi de la substance active l’efficacité mécanisme d’action après mise sur le marché Déterminer: Les paramètres pharmacocinétiques. Les acteurs Impliqués 5 Promoteur • Initiative de l’essai /charge financière /assurance qualité • Ets du médicament/hôpitaux /centre de recherche Investigateur • Réalisation pratique • Recueillir le consentement libre et éclairé Législateur • Conformité de l’étude à la loi • Groupe d’experts. Statisticiens Méthodologie Résultats statistiques Médecins •Scientifique/ médical •Maladie/ formes cliniques •Inclusion / non inclusion des patients •Relation avec malades. Pharmacologues •Création de la molécule •Etude efficacité/ tolérance •Cinétique du produit; mode d’administration. Paramédicaux •Infirmiers / techniciens Volontaires Les plus importants Sains / malades. Recrutement des Volontaires Modalités -Habitants proximité du centre; -Fonctionnaires; -Professionnels de la santé; -Patients adressés par leurs médecins aux investigateurs. Applicable -Prisonniers; -mineurs; (autonomie réduite) Non applicable -Simultanément; -Séquentiellement. Recrutement Lettre d’information Aspects Légaux Consentement éclairé Il s’agit d’un formulaire qui précise le caractère réellement volontaire ; totalement libre de toute pression liée à la relation médecin-malade; il doit être signé par l'investigateur et le patient. Texte explicatif remis au volontaire ,il doit comporter : - l’objectif de l’essai, sa méthodologie et sa durée ; - les bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles y compris en cas d’arrêt de l’essai avant son terme. Les expérimentations atroces commises lors de la seconde guerre mondiale ont renforcé la conscience de la nécessité d’un cadre pour la recherche chez l’homme. Ce cadre a été renforcé successivement par le code de Nuremberg (1947), la déclaration d’Helsinki (1964), le rapport de Belmont (1974), la loi de Huriet Serusclat (1988) reprise et développée dans la directive « essais cliniques de médicaments » européenne 2001/20/CE, transposée dans le droit français en 2006. Les principales dispositions du code de santé publique, livre II, relatives à la protection des personnes se prêtant à le recherche, sont, en plus du consentement : 1. La primauté donnée à l’interet des personnes, par rapport à celui de la science et de la société ; 2. La nécessité de l’avis d’un comité de protection des personnes (CPP) et de l’autorisation de l’AFFSAPS (nouvellement ANSM) pour toute expérimentation biomédicale; 3. Le principe d’une protection particulière des personnes dont l’autonomie est réduite (mineurs, prisonniers, fœtus); 4. Le droit de tout volontaire de se retirer de la recherche sans conséquence pour sa prise en charge; 5. La responsabilité civile du promoteur (avec présomption de faute), et l’obligation d’assurance spécifique. Cadre Règlementaire Critères de sélection Caractéristiques des patients Age/ sexe/statut nutritionnel Tabac/ grossesse/ alcool/ allergie. Maladie et son trt Evolution /trt associé/ arrêt du trt (wash out) Contexte légale Coopération du volontaire Choix & Sélection des volontaires Les Techniques de l’essai chez l’Homme Essai ouvert Essai simple aveugle Essai double aveugle • Le médecin et le volontaire connaissent la nature du trt utilisé Essai ouvert • Le médecin :oui ; le volontaire: non Essai simple aveugle • Le médecin et le volontaire ne connaissent pas le produit Essai double aveugle Essai contrôlé Un groupe témoin Essai randomisé Tirage au sort Plans Expérimentaux Etude à groupe unique Etude à deux groupes Parallèle Cross-over Etude à plusieurs groupes Autres types d’études multicentrique multinationale Classification Des Plans Expérimentaux Rare Essai ouvert / simple aveugle Groupe de volontaires recevant tous le même produit à tester. Classification Des Plans Expérimentaux Etude à groupe unique En groupe parallèle Deux groupes; un trt /un placebo (contrôle) En chassé- croisé / cross- over Chaque patient: deux trt ou plus Comparaison de leurs efficacités respectives chez le même patient Etude à deux groupes Classification Des Plans Expérimentaux 2 temps 1 temps B A Groupe 1 A B Groupe 2 Tableau n°1: étude en chassé croisé Fait appel au carré latin, qui consiste à administrer à chaque groupe de patients chacun des traitements à comparer mais dans un ordre aléatoire. Classification Des Plans Expérimentaux Etude à plusieurs groupes 3 temps 2 temps 1 temps C B A Groupe 1 A C B Groupe 2 B A C Groupe 3 Tableau n°2: le carré latin Classification Des Plans Expérimentaux Etude multicentrique -Une étude multi centrique applique un protocole unique dans plusieurs sites différents; - le protocole doit être simple et identique dans tous les centres; - la planification doit être rigoureuse; - la communication doit être facilitée entre les différents sites. Classification Des Plans Expérimentaux Etude multinationale Il s'agit d'une forme particulière d'étude multicentrique, accroissant les possibilités de recrutement et augmentant la représentativité de la population d'étude. Le Déroulement Des Essais Cliniques Phase I Phase II Phase III Phase IV 1ère administration chez l’homme • Petit groupe de personnes (20 à 80); • Volontaires sains (exception: les anticancéreux) • Dose administrée =1/2ou 1/10 de la dose maximale tolérée chez l’animal. • Plusieurs formes galéniques (plusieurs voies d’administration ) • Tolérance (dose max tolérée) ; par escalade des doses • Propriétés PK et PD Phase I Etude de l’efficacité pharmacologique • Volontaires sains /malades (100 à 300) • Plusieurs doses/ forme galénique définitive pour la phase III • Dose minimale efficace • La relation dose-effet • Le plan expérimental de l’essai pivot en phaseIII Phase II Essais comparatifs d’efficacité clinique • Essai pivot ; cœur du dossier de demande d’AMM; • sujets malades « population cible » (effectif important); • Prouver l'efficacité du produit; • La meilleure méthodologie possible: essai comparatif; randomisé; en double insu; • Détecter les effets indésirables les plus fréquents; Phase III Optimisation/ pharmacovigilance • Suivi du médicament • Post commercialisation; • Population trtée (grand nombre); • Rapport bénéfice / risque, sur le long terme; • Dépister les événements rares et graves • Etudier les IAM Phase IV Notions À Connaitre Random = hasard = tirage au sort La randomisation assure la comparabilité entre les groupes Population Groupe Expérimental Groupe Contrôle Randomisation Fin de l’étude Test Répartition aléatoire des facteurs mesurables et non mesurables dans les deux groupes Essai standard : ERC Notion du groupe témoin Est la garantie de ne pas ignorer certains interférences; Il peut être traité par: Le placebo Un traitement de référence Une dose faible du trt actif Ou bien ;sans trt Notion de placebo Produit d’aspect identique au médicament mais pharmacologiquement inerte, employé lors d’études thérapeutiques contrôlées. Effet placebo: toute modification de l’état du sujet suite à l’administration du placebo. (4) Notions À Connaitre Notion de groupe pilote Un petit nombre de sujet. À qui on prescrit le médicament avant de le prescrire à une large population. Notions À Connaitre Conclusion Il n’existe pas des méthodes alternatives à l’expérimentation clinique car seul l’homme peut représenter avec fiabilité son homologue Les essais cliniques permettent une évaluation objectives et efficace des nouveaux médicaments uploads/Sante/ les-essais-cliniques-19-207092265608892463575-pdf.pdf