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LES CANAUX CALCIQUES ORAI3 : NOUVEAUX ACTEURS IMPLIQUES DANS LA PHYSIOPATHOLOGI

LES CANAUX CALCIQUES ORAI3 : NOUVEAUX ACTEURS IMPLIQUES DANS LA PHYSIOPATHOLOGIE CARDIAQUE Relargage du calcium dans le cytosol qui va se fixer sur le sarcolemme est induire une excitation. Pour reremplir le stock de calcium on a un repompage de la pompe SERCA. L’entrée du calcium se fait majoritairement par les canaux voltages dépendants. Les canaux Orai sont activés par la vidange du calcium. 3 isoforme de ORAI (1,2,3) qui soit s’associe en homo tétramère ou homo hexamère . Stim1 peut détecter le niveau de calcium intracellulaire (grâce a son domaine EFM) on aura une dimérisation puis une oligomérisation et de ce fait on aura une translocation puis stim1 vont interagir avec TRPC ou Orai1 qui ce traduit une entrée de calcium qui est nécessaire pour remplir le calcium via le SERCA. Orai1 : Orai1 un canal sélectif au calcium (un canal présent dans tous les types cellulaires, qui aussi impliqué dans les canalopathies). Plusieurs mutations caractérisées pour Orai1, la plus fréquentes R91W. Orai1 est le canal le plus important dans le système immunitaire donc une perte de ce canal va entrainer la mort. Il a été aussi trouvé des mutations de gain de fonction qui peut engendrer chez les cellules non excitables des cancer, diabète, myopathie musculaire de Duchenne, hyperthermie maligne ; Caféines un activateur des récepteurs a le RYR. Rôle de l’Orai1 dans le cœur : Stade développemental : -régule le ca² diastolique (calcium en repos) -le contenue en R sarcoplasmique -croissance cellulaire -cycle cellulaire -migration cellulaire. Insuffisance cardiaque Hypertension cardiaque et une insuffisance du myocarde peuvent entrainer une insuffisance cardiaque. Rôle de l’ORAI1 dans l’hypertension et insuffisance cardiaque In vitro : Hausse de l’expression d’Orai1 sous stress hypertrophique Perte de fonction d’Orai1 prévient l’hypertrophie cellulaire induite par PE In vivo : -Hausse de l’expression de Orai1 dans les modèles expérimentaux d’IC chez la souris et le rat -baisse de l’expression d’orai1 chez les patients atteints d’IC sévère -inactivation d’orai1 chez les poissions-zèbre : une IC spontanée -souris KO orai1 : fonction cardiaque normale Quel est le rôle physiopathologique d’Orai1 dans le cœur adulte Etude sur des souris males de 2mois > induction de constriction de l’aorte transverse pdt 5 semaines. Le but est d’induire une insuffisance cardiaque gauche chez ces souris. Méthode de quenching : On du manganèse Mn²et une fois rentrée dans la cellule il va éteindre la Fura-2. Les souris C-dn01 ont une activité électromécanique normale(in vivo et in vitro) La fibrose a été mesuré chez ces souris grâce a une coloration de la fibrose intestinal ; Les fibres de collagène a été diminuer L’inhibition fonctionnelle de l’orai1 par manipulation génétique protège le cœur des dysfonction systoliques gauches induite par surcharge de pression. On induit la pathologie puis en traite, ce traitement dure 3 semaine. On améliore la fonction systolique en inhibant orai1 L’inhibition d’orai1 par le JPII empêche l’augmentation de l’activité PYK2 /MEK/ERK . Un effet bénéfique d’inhiber orai1 par une technique génétique ou pharmacologique pour la protection et prévention uploads/Sante/ les-canaux-calciques-orai3.pdf