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UNIVERSITE DE LIMOGES FACULTE DE PHARMACIE ************ ANNEE 2012 THESE N° LES

UNIVERSITE DE LIMOGES FACULTE DE PHARMACIE ************ ANNEE 2012 THESE N° LES DYSLIPIDEMIES A L’OFFICINE THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE présentée et soutenue publiquement le 30 mars 2012 par Florent MIGNET Né le 26 octobre 1985 à Pessac Examinateurs de la thèse Pr Jacques BUXERAUD .................................................................. Président Dr Françoise MARRE-FOURNIER ...................................................... Directeur de thèse Dr Marcel GONCALVES .................................................................. JUGE 2 REMERCIEMENTS À monsieur le Professeur Jacques BUXERAUD Chimie organique et thérapeutique, Professeur de l’université de Limoges Merci de présider cette thèse et de m’accorder l’honneur de juger ce travail. À madame le Docteur Françoise MARRE-FOURNIER Biochimie et biochimie moléculaire, Maître de conférence de l’université de Limoges. Merci de diriger cette thèse et d’avoir été disponible durant mes études. À monsieur Marcel GONCALVES Pharmacien titulaire au Palais sur Vienne Merci d’accepter de juger cette thèse, d’avoir été mon maître de stage et de m’avoir consacré du temps pour apprendre mon métier de pharmacien d’officine. 3 À mes parents, Marjorie, mon frère, ma cousine Julia, ma famille, pour m’avoir soutenu, aidé, et avoir toujours été à mon écoute durant ma vie professionnelle et personnelle. À mes amis, Coach, Nicus, Fred, GSM, le Keud, Francois, Coin coin Guillaume, Thibal, Alex, Benji, Prial, loulard ,Paf, Romain, Julien, Jc, PE, la bourrique, Bouquette, DSM, Gru-gru, Julie, fof, Alex, Cissou, Fino, Laurie, Flo, Amé , Marie …la corpo…, à Jeaninne, Daniel, Yannick, Boubou et Gabi, aux marseillais… À la pharmacie goncalves : Marcel et Stéphanie Goncalves, Agnès, Bernadette, Emilie et Laetitia. J’ai passé de très bon moments avec vous tous. 4 CORPS ENSEIGNANTS DE LA FACULTE DE PHARMACIE DE LIMOGES DOYEN DE LA FACULTÉ : Monsieur le Professeur Jean-Luc DUROUX 1er VICE-DOYEN : Madame Catherine FAGNÈRE, Maître de Conférences 2ème VICE-DOYEN : Monsieur Serge BATTU, Maître de Conférences PROFESSEURS : BENEYTOUT Jean-Louis BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE BOTINEAU Michel BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE BROSSARD Claude PHARMACOTECHNIE BUXERAUD Jacques CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE CARDOT Philippe CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE CHULIA Albert PHARMACOGNOSIE CHULIA Dominique PHARMACOTECHNIE DELAGE Christiane CHIMIE GÉNÉRALE ET MINÉRALE DESMOULIÈRE Alexis PHYSIOLOGIE DREYFUSS Gilles MICROBIOLOGIE-PARASITOLOGIE- IMMUNOLOGIE DUROUX Jean-Luc BIOPHYSIQUE, BIOMATHÉMATIQUES ET INFORMATIQUE OUDART Nicole PHARMACOLOGIE PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS – PRATICIENS HOSPITALIERS DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES : LACHÂTRE Gérard TOXICOLOGIE MOESCH Christian HYGIÈNE HYDROLOGIE ENVIRONNEMENT ROGEZ Sylvie MICROBIOLOGIE-PARASITOLOGIE- IMMUNOLOGIE MAÎTRES DE CONFÉRENCES : BASLY Jean-Philippe CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE 5 BATTU Serge CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE BEAUBRUN-GIRY Karine PHARMACOTECHNIE BILLET Fabrice PHYSIOLOGIE CALLISTE Claude BIOPHYSIQUE, BIOMATHÉMATIQUES ET INFORMATIQUE CLÉDAT Dominique CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE COMBY Francis CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE COURTIOUX Bertrand PHARMACOLOGIE, PARASITOLOGIE DELEBASSÉE Sylvie MICROBIOLOGIE-PARASITOLOGIE- IMMUNOLOGIE DEMIOT Claire-Elise PHARMACOLOGIE FAGNÈRE Catherine CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE FROISSARD Didier BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE JAMBUT Anne-Catherine CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE LABROUSSE Pascal BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE LÉGER David BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE LIAGRE Bertrand BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE LOTFI Hayat TOXICOLOGIE MARION-THORE Sandrine CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE MARRE-FOURNIER Françoise BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE MILLOT Marion PHARMACOGNOSIE MOREAU Jeanne MICROBIOLOGIE-PARASITOLOGIE-IMMUNOLOGIE POUGET Christelle CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE ROUSSEAU Annick BIOPHYSIQUE, BIOMATHÉMATIQUES ET INFORMATIQUE SIMON Alain CHIMIE GÉNÉRALE ET MINÉRALE TROUILLAS Patrick BIOPHYSIQUE, BIOMATHÉMATIQUES ET INFORMATIQUE VIANA Marylène PHARMACOTECHNIE 6 VIGNOLES Philippe BIOPHYSIQUE, BIOMATHÉMATIQUES ET INFORMATIQUE MAÎTRES DE CONFÉRENCES DES UNIVERSITÉS – PRATICIENS HOSPITALIERS DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES : DREYFUSS Marie-Françoise CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE PROFESSEUR CERTIFIÉ : MARBOUTY Jean-Michel ANGLAIS 7 SOMMAIRE SOMMAIRE ..................................................................................... 8 INTRODUCTION ........................................................................... 10 CHAPITRE I STRUCTURE ET METABOLISME DES LIPOPROTEINES ......... 12 1. LES LIPIDES DES LIPOPROTEINES ............................................. 13 1.1 LES TRIGLYCERIDES (TG) ............................................................. 13 1.2 LE CHOLESTEROL ........................................................................ 14 1.3 LES PHOSPHOLIPIDES .................................................................. 15 2. LES APOPLIPOPROTEINES ......................................................... 15 2.1 APOLIPOPROTEINE A I.................................................................. 15 2.2 APOLIPOPROTEINE A II ................................................................ 15 2.3 APOLIPOPROTEINE A IV ................................................................ 16 2.4 APOLIPOPROTEINE B ................................................................... 16 2.5 APOLIPOPROTEINE C ................................................................... 16 2.6 APOLIPOPROTEINE E .................................................................... 16 2.7 APOLIPOPROTEINE LP(A) .............................................................. 17 3. LA CLASSIFICATION DES LIPOPROTEINES ................................. 17 3.1 LES CHYLOMICRONS .................................................................... 17 3.2 VLDL : VERY LOW DENSITY LIPOPROTEINS .......................................... 17 3.3 IDL : INTERMEDIATE DENSITY LIPOPROTEINS ....................................... 18 3.4 LDL : LOW DENSITY LIPOPROTEINS .................................................. 18 3.5 HDL : HIGH DENSITY LIPOPROTEINS ................................................. 18 4. METABOLISME DES LIPOPROTEINES .......................................... 20 4.1 CYCLE EXOGENE DES LIPIDES.......................................................... 20 4.2 CYCLE ENDOGENE DES LIPIDES ........................................................ 21 CHAPITRE II EXPLORATIONS ET PATHOLOGIES .................................. 25 1. EXPLORATIONS BIOLOGIQUES .................................................. 25 8 1.1 LE PRELEVEMENT SANGUIN ............................................................. 25 1.2 ASPECT DU SERUM ...................................................................... 25 1.3 VALEURS DE REFERENCE DU CHOLESTEROL ET DES TRIGLYCERIDES .............. 26 1.4 STRATEGIE DE DEPISTAGE.ET DE SUIVI DU BILAN LIPIDIQUE ...................... 33 1.5 MISE EN EVIDENCE D’UNE HYPERLIPOPROTEINEMIE SECONDAIRE ................. 35 1.6 LES FACTEURS DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE ASSOCIES A UNE DYSLIPIDEMIE 36 2. L’ANALYSE DES LIPIDES PLASMATIQUES .................................... 37 2.1 DOSAGE DU CHOLESTEROL TOTAL ..................................................... 37 2.2 DOSAGE DES TRIGLYCERIDES ......................................................... 38 2.3 DOSAGE DU CHOLESTEROL-HDL ET DU CHOLESTEROL-LDL ...................... 38 2.4 DOSAGE DES APOLIPOPROTEINES (METHODES IMMUNOLOGIQUES) ............... 40 3. PRESENTATION DES DYSLIPIDEMIES ................................... 42 3.1 HYPERCHOLESTEROLEMIE FAMILIALES II A (25 % DES DYSLIPIDEMIES) ....... 43 3.2 LES HYPERTRIGLYCERIDEMIES ......................................................... 48 3.3 LES DYSLIPIDEMIES MIXTES ........................................................... 51 3.4 LES HYPERLIPIDEMIES SECONDAIRES ................................................. 53 3.5 LES HYPOLIPIDEMIES ................................................................... 56 4. LE DOSAGE DU CHOLESTEROL PAR AUTO-DIAGNOSTIQUE ........... 57 CHAPITRE III LA PRISE EN CHARGE DES DYSLIPIDÉMIQUE ................... 59 1. LA DIETOTHERAPIE ................................................................. 61 1.1 RAPPEL SUR LES DIFFERENTS ACIDES GRAS ........................................... 61 1.2 LES REGLES HYGIENODIETETIQUES CHEZ LE SUJET SAIN ............................ 63 1.3 LA DIETOTHERAPIE CHEZ LE PATIENT DYSLIPIDEMIQUE .............................. 69 2. TRAITEMENT MEDICAMENTEUX ET STRATEGIE DE PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE ............................................................................ 77 2.1 LES DIFFERENTS TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX ................................... 78 2.2 STRATEGIE THERAPEUTIQUE ......................................................... 102 CONCLUSION ............................................................................. 107 BIBLIOGRAPHIE ........................................................................ 108 ANNEXES ................................................................................... 115 9 LISTE DES FIGURES .................................................................... 125 LISTE DE TABLEAU ...................................................................... 126 LISTE DES ABREVIATIONS .......................................................... 127 SERMENT DE GALIEN .................................................................. 129 10 INTRODUCTION Les dyslipidémies sont des anomalies qualitatives ou quantitatives des lipoprotéines plasmatiques, dont le risque le plus fréquent est d’entrainer une maladie athéromateuse. Ces maladies peuvent être source de pathologies cardiovasculaire comme les accidents vasculaires cérébraux, l’infarctus du myocarde, les artériopathies des membres inférieurs. On estime que le taux de cholestérol total est supérieur à 2.5g/l chez 10 millions de français et supérieur à 3g/l chez 2 millions de français. Il s’agit ainsi d’une des affections les plus fréquentes. Les dyslipidémies peuvent être primitives (d’origine constitutionnelle) pouvant subvenir chez l’enfant. Le plus souvent elles apparaissent chez l’adulte et sont liées à des conditions environnementales (alimentation et mode de vie). (35,47) Elles peuvent avoir une origine secondaire, due à un état pathologique ou due à une iatrogénie. Les dyslipidémies seront recherchées chez les adultes à partir de 20 ans mais elles peuvent être découvertes suite à un événement clinique (un accident cardiovasculaire, une pancréatite aigüe ou une enquête familiale). Elles peuvent également être découvertes lors d’un bilan cardiovasculaire chez des sujets ayant des facteurs de risque (une hypertension artérielle, un diabète, la consommation de tabac, une obésité). (27) Les études épidémiologiques ont montré que la nutrition a une place importante dans l’apparition des maladies cardiovasculaires. Le premier élément de la prise en charge sera donc nutritionnel. Le régime adéquat est relativement compliqué à mettre en œuvre, les modifications sont fréquentes. Si la diétothérapie est insuffisante, elle devra être associée à un traitement médicamenteux : les hypolipémiants. Les critères de prise en charge sont établis par l’AFSSAPS ; le traitement, qu’il soit préventif ou curatif prendra en compte les facteurs de risque cardiovasculaire. (27,49) 11 Nous rappellerons les structures, le rôle et le métabolisme des différentes lipoprotéines. Il s’en suivra la présentation et la stratégie de dépistage de cette pathologie, puis nous aborderons la présentation des différentes types de dyslipidémies, les différents traitements et la stratégie de prise en charge seront enfin abordées. 12 CHAPITRE I STRUCTURE ET METABOLISME DES LIPOPROTEINES Figure 1 : structure d’une lipoprotéine (6) 13 1. LES LIPIDES DES LIPOPROTEINES 1.1 Les triglycérides (TG) Ce sont des triesters d’acides gras : en effet 3 acides gras se fixent sur une molécule de glycérol. Figure 2 : Formule des triglycérides (13) Leur synthèse se déroule dans le tissu adipeux ainsi que dans les hépatocytes et entérocytes : - Dans les adipocytes, les triglycérides constituent des réserves énergétiques. - Dans le foie, les TG composent une partie des lipoprotéines de très basse densité VLDL (Very low density lipoprotein). - Dans les entérocytes, ils sont hydrolysés par la lipase pancréatique et associés aux lipoprotéines pour former les chylomicrons. (51) 14 1.2 Le cholestérol Figure 3 : formule du cholestérol (23) La structure contient 27 carbones. Il a comme précurseur le beta hydroxy- béta-méthylglutaryl-CoA (HMG-CoA) ; il s’en suit la formation du mévalonate, d’unités isopréniques actives, du squalène, du lanostérol et enfin du cholestérol. Cette synthèse est régulée par l’ HMG-CoA réductase. Son métabolisme se déroule dans le cytoplasme et le réticulum endoplasmique. Le cholestérol subit une estérification dans le plasma par la lécithincholésterol-acyltransférase (LCAT) et dans les cellules par l’acylCoenzyme-A-cholestérol-acyltransférase (ACAT). Le catabolisme du cholestérol a lieu dans le foie. Les acides biliaires formés influencent l’absorption intestinale des lipides. Il joue un rôle dans la structure des membranes. On distinguera deux sources de cholestérol : - une source endogène, la biosynthèse se fait essentiellement dans le uploads/Sante/ qqqqthese-les-dyslipidemies-a-l-officine.pdf