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Académie nationale de Pharmacie RAPPORT de l’Académie nationale de Pharmacie «

Académie nationale de Pharmacie RAPPORT de l’Académie nationale de Pharmacie « Médicaments génériques » Rapport adopté par le Conseil de l’Académie nationale de Pharmacie (24 octobre 2012) Présentation en séance académique le 5 décembre 2012 Ce rapport est établi à la demande du Ministère en charge de la Santé Arrêté du 29 juin 2012 A la demande du Ministère chargé de la Santé Rapport adopté par le Conseil de l’Académie nationale de Pharmacie (24 octobre 2012) Présentation en séance académique le 5 décembre 2012 Rapport / Médicaments Génériques / 05.12.2012 1/88 TABLE DES MATIÈRES NOTE DE SYNTHÈSE 4 ABRÉVIATIONS 5 RECOMMANDATIONS 8 PRÉAMBULE 12 CHAPITRE 1. DÉFINITION ET DÉNOMINATION 14 1.1. Définition du médicament générique 14 1.2. Prescription et Dénomination des médicaments génériques 15 1.3. Différences entre médicaments génériques et médicaments biosimilaires 16 1.4. Molécules non biologiques complexes 17 CHAPITRE 2. DOSSIER D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ 18 2.1. Généralités 18 2.2. Le dossier d’AMM 18 2.2.1. Contenu général 18 2.2.2. Dossier d’AMM, brevet et protection des données de la spécialité pharmaceutique princeps 19 2.3. Une partie générale commune à tous les types de procédures 19 2.4. La partie pharmaceutique du dossier d’AMM de la spécialité générique : un dossier complet 20 2.5. La partie sécurité et efficacité du dossier d’AMM d’une spécialité générique : un dossier adapté 22 2.6. Focus sur les impuretés présentes dans la substance active : l’importance et la qualification au plan toxicologique 24 2.6.1. Deux angles d’approche 25 2.6.2. Classification des impuretés 25 2.6.3. Critères de qualification et de contrôle des impuretés organiques 26 2.6.4. Seuils applicables 26 2.7. Focus sur les excipients à effet notoire 28 2.8. Liste des principales notes explicatives relatives à la constitution des dossiers pharmaceutiques (Guidelines européennes) 28 CHAPITRE 3. GARANTIE DE LA QUALITÉ PHARMACEUTIQUE ET DES MATIÈRES PREMIÈRES 32 3.1. Choix des matières premières et conditions de fabrication 32 3.1.1. Choix des matières premières 32 3.1.2. Conditions de fabrication des médicaments 33 3.2. Inspection pharmaceutique 34 3.2.1. Y a-t-il une stratégie spécifique de prélèvement ? 34 3.2.2. Les contrôles réalisés par le laboratoire de contrôle de l’ANSM 36 Rapport / Médicaments Génériques / 05.12.2012 2/88 CHAPITRE 4. BIOÉQUIVALENCE ET EFFICACITÉ CLINIQUE 38 4.1. Introduction, rappel des définitions 38 4.2. Facteurs extrinsèques susceptibles de modifier l’efficacité clinique 40 4.3. Revue bibliographique par classe thérapeutique 42 4.3.1. Médicaments psychotropes 42 4.3.2. Médicaments antiépileptiques 43 4.3.3. Médicaments cardio-vasculaires 45 4.3.4. Médicaments immunosuppresseurs 49 4.3.4.1. Ciclosporine 49 4.3.4.2. Tacrolimus 50 4.3.4.3. Mycophénolate mofétil 51 4.3.5. Médicaments antibiotiques 52 4.3.6. Conclusion 56 CHAPITRE 5. RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT ET NOTICES DES MÉDICAMENTS GÉNÉRIQUES 62 5.1. Toute autorisation de mise sur le marché d’un médicament comporte en annexe « un résumé des caractéristiques du produit » et une notice 62 5.2. Par principe, le RCP et la notice du médicament générique sont identiques à celles du médicament princeps 62 5.3. Quelques différences peuvent cependant exister 62 CHAPITRE 6. PHARMACOVIGILANCE 64 6.1. Règles générales en matière de pharmacovigilance 64 6.2. Spécificités de la Pharmacovigilance des médicaments génériques 65 6.2.1. Attribution d’un effet indésirable au médicament effectivement pris par le malade 65 6.2.2. Nature des effets indésirables 65 6.2.3. Conclusion 66 CHAPITRE 7. SUBSTITUTION 68 7.1. Bases juridiques et droit de substitution du pharmacien 68 7.1.1. L’encadrement du droit de substitution 68 7.1.2. Groupes génériques et Répertoire des médicaments génériques 69 7.1.2.1. Substitution et prise en charge du remboursement 70 7.1.2.2. Remboursement des médicaments génériques au patient 70 7.1.2.3. Dispense d’avance des frais ou tiers-payant pharmacie 70 7.1.2.4. Tiers payant contre génériques 71 7.2. Prescription médicale des médicaments génériques. Mention non substituable 71 7.2.1. La prescription en DCI 71 7.2.2. Prescription et substitution 72 7.2.3. Le droit de refus du prescripteur 72 7.3. Optimisation de la substitution 73 7.3.1. La substitution partie intégrante de l’acte pharmaceutique 73 7.3.2. Des règles communes de bon usage 74 Rapport / Médicaments Génériques / 05.12.2012 3/88 7.3.3. Cadre actuel particulier de la substitution 74 7.3.4. Formation et Rôle complémentaire des professionnels de santé 74 7.3.5. Rôle central du dossier pharmaceutique (DP) 75 7.3.5.1. Garanties apportées par le Dossier Pharmaceutique 76 7.3.5.2. Ouverture du Dossier Pharmaceutique 76 7.3.6. Optimisation de la dispensation du générique par un bon usage du DP 76 7.3.7. Information patient partagée et DP 77 7.3.8. L’entretien pharmaceutique et l’opinion pharmaceutique 78 7.4. Bon usage de la substitution générique chez les sujets à risque 79 7.4.1. Définition et analyse de la situation 79 7.4.1.1. Réalité du risque de la substitution dans ces populations 79 7.4.1.2. Les difficultés et les risques de la substitution 79 7.4.2. Difficultés et risques sur le terrain 79 7.4.2.1. Inquiétude et méfiance de principe 79 7.4.2.2. Difficultés de compréhension 79 7.4.2.3. Substitution itérative 80 7.4.2.4. Les difficultés : 80 7.4.2.5. Mauvaise observance et erreurs 80 7.4.3. Bon usage de la substitution générique 80 7.4.4. Actions à prendre en considération 81 7.4.4.1. Par le médecin traitant 81 7.4.4.2. Par le pharmacien d’officine 81 7.4.4.3. Par l’Industrie Pharmaceutique 81 CHAPITRE 8. RÉSUMÉ 84 8.1. Qu’est-ce qu’un médicament générique ? 84 8.1.1. En quoi un médicament générique est-il équivalent au médicament princeps ? 84 8.2. Le médicament générique répond à tous les critères de qualité 84 8.3. La substitution doit être encouragée 85 8.4. Mais la substitution est parfois délicate 85 8.5. En résumé 85 CHAPITRE 9. COMPOSITION DU GROUPE DE TRAVAIL 88 Rapport / Médicaments Génériques / 05.12.2012 4/88 NOTE DE SYNTHÈSE Un certain nombre d’inquiétudes s’étant manifesté à l’égard des médicaments génériques, notamment relatives à leur qualité, à l’équivalence de leur efficacité ainsi qu’à la mise en place de la substitution pharmaceutique, l’Académie nationale de Pharmacie a diffusé publiquement, en mai dernier, un Avis et des Recommandations. Dans ce document l’Académie a rappelé un certains nombre de points en particulier que la garantie de la qualité et de la sécurité des médicaments génériques était apportée par le dossier d’Autorisation de mise sur le marché déposé par les fabricants ainsi que son contrôle par les autorités de santé (ANSM). Elle a alors également noté que la substitution générique devait être sans doute mieux accompagnée par les professionnels de santé. Soucieuse d’apporter une analyse plus complète scientifique et réglementaire sur la mise à disposition des patients de ces médicaments, l’Académie nationale de Pharmacie a décidé d’élaborer un rapport détaillé sur cette question en réunissant un Groupe de Travail constitué par certains des membres de l’Académie. Dans ce rapport sont développés en particulier les points relatifs à l’Autorisation de mise sur le marché, la qualité pharmaceutique, la bioéquivalence, la pharmacovigilance, et la substitution. Les différents points de ce rapport ont fait l’objet d’une analyse bibliographique détaillée, en particulier les éléments relatifs à la bioéquivalence et l’efficacité clinique. Cette analyse détaillée s’est avérée nécessaire compte tenu des polémiques développées à ce sujet. L’analyse des différentes références permet de confirmer sans équivoque les conclusions développées lors du précédent avis de l’Académie, en particulier pour ce qui concerne la bioéquivalence et l’efficacité clinique des médicaments génériques. Ce rapport confirme que le point essentiel sur lequel doivent porter les efforts est bien l’optimisation de la substitution. Il importe que cette substitution générique soit mieux comprise et acceptée de tous les acteurs concernés, prescripteurs, dispensateurs, patients et que toutes les explications nécessaires soient données en particulier lors de la dispensation. Fondée scientifiquement la substitution générique s’inscrit plus généralement dans le cadre du bon usage du médicament. A ce sujet il convient de souligner le rôle essentiel que les pharmaciens et les médecins doivent jouer pour favoriser ce bon usage de la substitution. Il est également important de souligner la nécessité d’une responsabilisation des patients dans la prise de leur médicament. Une attention toute particulière devra être portée à la mise en place de la substitution chez les sujets âgés dont la complexité du traitement dans le cadre de fréquentes poly-pathologies peut conduire à des erreurs. A l’issue de ce travail, il est apparu que les recommandations antérieurement publiées par l’Académie nationale de Pharmacie vis à vis en particulier des professionnels de santé, pharmaciens et médecins restaient tout à fait d’actualité, tout en soulignant leur besoin en formation et information, quelques compléments ont été apportés dans leur rédaction. L’Académie nationale de Pharmacie attire tout particulièrement l’attention des différentes parties prenantes sur ces recommandations et s’impliquera dans le suivi de leur mise en œuvre. Rapport / Médicaments Génériques / 05.12.2012 5/88 ABRÉVIATIONS AFSSAPS : Agence française de Sécurité sanitaire des Produits de Santé (antérieurement à ANSM) AI : Activité Intrinsèque AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ANR : Autorité Nationale de Régulation ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé AUC : Area under curve = surface sous la courbe AVC : Accident Vasculaire Cérébral BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication CCP : Certificat Complémentaire de Protection CJCE : Cour de Justice des Communautés Européennes Cmax : Concentration maximale CMB : Concentration Minimale Bactéricide CMI : Concentration Minimale Inhibitrice CNAM : Caisse Nationale d’Assurance Maladie CNIL : Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés CSBM : Consommation uploads/Sante/ rapport-generiques-vf-2012-12-21 1 .pdf