Remerciez-le!

Remerciez @Admin pour avoir partagé cet document gratuitement, de la manière la plus simple, en partageant sur les réseaux sociaux.

HAL Id: tel-01746246 https://hal.univ-lorraine.fr/tel-01746246 Submitted on 29

HAL Id: tel-01746246 https://hal.univ-lorraine.fr/tel-01746246 Submitted on 29 Mar 2018 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci- entific research documents, whether they are pub- lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés. Effets de la protéine C activée et des glucocorticoïdes dans le choc septique expérimental Youcef Bouazza To cite this version: Youcef Bouazza. Effets de la protéine C activée et des glucocorticoïdes dans le choc septique ex- périmental. Médecine humaine et pathologie. Université Henri Poincaré - Nancy 1, 2011. Français. <NNT : 2011NAN10098>. <tel-01746246> AVERTISSEMENT Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la communauté universitaire élargie. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l’utilisation de ce document. D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pénale. Contact : ddoc-theses-contact@univ-lorraine.fr LIENS Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4 Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335.2- L 335.10 http://www.cfcopies.com/V2/leg/leg_droi.php http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm Ecole Doctorale BioSE (Biologie-Santé-Environnement) Thèse Présentée et soutenue publiquement pour l’obtention du titre de DOCTEUR DE L’UNIVERSITÉ HENRI POINCARÉ, NANCY1 Mention : « Sciences de la Vie et de la Santé » Par Youcef Bouazza Effets de la protéine C activée et des glucocorticoïdes dans le choc septique expérimental Le 14 Novembre 2011 JURY Rapporteurs : Pr Francis Schneider Pr Xavier Monnet Examinateurs : Pr Lecompte Thomas Dr Arnaud Mansart Président Pr Nevière Remi : Directeur de thèse : Pr Levy Bruno PU-PH, CHU Strasbourg, France PU-PH, CHU de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France PU-PH. CHU Genève, Suisse MCU-PH, Hôpital Raymond Poincaré, Garches, France PU-PH, EA 4484, Faculté de Médecine, Lille. France PU-PH, U961, Faculté de Médecine, Nancy, France Groupe Choc-Contrat Avenir Inserm-U961. Faculté de Médecine de Nancy, 9 Avenue de la forêt de haye 54500 Vandoeuvre les Nancy 2 Remerciements Un immense merci au Professeur Bruno Levy, mon directeur de thèse, pour m'avoir proposé de travailler sur cette thématique et de m'avoir accordé sa confiance pour mener à bien ce projet. Merci pour la qualité de son encadrement et la pertinence de ses remarques. Je le remercie également pour sa disponibilité quotidienne et pour son degré d'implication dans ces travaux. Merci enfin pour sa sympathie, sa simplicité et sa convivialité. Mes remerciements s’adressent également : Au Professeur Xavier monnet, CHU de Bicêtre, Service de Réanimation, Le Kremlin-Bicêtre pour m’avoir fait l’honneur d’accepter d’être rapporteur. Au Professeur Francis Schneider, Service de Réanimation Médicale, Hôpital de Starsbourg, de m’avoir fait l’honneur d’accepter d’être rapporteur de mon travail. Au Professeur Remi Neviere, Faculté de Médecine de Lille pour m’avoir initié à la recherche et m’avoir transmis cette passion qui est la sienne. Merci de m’avoir fait l’honneur de faire partie du jury de thèse. Au Professeur Thomas Lecompte, HDR, PU-PH. CHU Genève, Suisse pour avoir accepté de juger ce travail. Au Docteur Arnaud Mansart, MCU-PH, Service de Réanimation, Hôpital Raymond Poincaré, AP-HP, Université de Versailles qui a accepté de faire partie du jury de cette thèse. Au Professeur Sébastien Gibot pour toutes ces discussions passionnantes, enrichissantes, mais également pour son soutien. Au Doteur Nacira Sennoun pour sa participation dans ce travail, et ses encouragements. 3 Au Docteur Patrick Lacolley, directeur de recherche INSERM U981, pour m'avoir permis d'accéder à ses installations Au Docteur Hassoun, Faculté de Médecine de Lille pour son soutien et amitié. Un grand merci à tous mes collègues et amis du Laboratoire Groupe Choc : Je tiens à remercier chaleureusement Chantal, Charlène, Amir. Je n’oublie pas tous les étudiants en année recherche pour leur gentillesse. A Marc pour son amitié indéfectible et son soutien permanent. . A ma famille : A ma compagne Maud pour son amour quotidien, son soutien, et sa grande patience à mon égard, merci pour la lecture critique du manuscrit. A ma fille Manon. A mes parents, pour leur soutien et leur amour inestimables, ici et là - haut. J'espère pouvoir être digne de votre fierté, dans mon travail et dans ma vie. 4 Publications Comparative effects of Recombinant Human Activated Protein C and Dexamethasone in experimental septic shock. Bouazza, Youcef; Sennoun, Nacira; Charlène Strub, Véronique Regnault, Sebastien Gibot, Ferhat Meziani, Patrick Lacolley & Bruno Levy. Intensive Care Med. Intensive Care Med. 2011 Nov;37(11):1857-64. Caspase-dependent protein phosphatase 2A activation contributes to endotoxin-induced cardiomyocyte contractile dysfunction. Neviere R, Hassoun SM, Decoster B, Bouazza Y, Montaigne D, Maréchal X, Marciniak C, Marchetti P, Lancel S. Crit Care Med. 2010 Oct;38(10):2075-6. Article non abordé dans la thèse. Prevention of endotoxin-induced sarcoplasmic reticulum calcium leak improves mitochondrial and myocardial dysfunction. Hassoun SM, Marechal X, Montaigne D, Bouazza Y, Decoster B, Lancel S, Neviere R. Crit Care Med. 2008 Sep;36(9):2695-6. Article non abordé dans la thèse. Congrès • Y. Bouazza, N. Sennoun, J. Lemarié, C. Montemont, S. Gibot, B. Levy. La Protéine C activée et glucocorticoïdes : effet synergique dans le traitement du choc septique expérimental. Société de Réanimation de Langue Française. Paris 2011. • Jérémie Lemarié, Youcef Bouazza, Alice Blet, Bruno Levy. Corticosteroids and Activated Protein C improve sepsis-induced cardiac dysfunction during septic shock. Printemps de la cardiologie recherché Clinique et fondamentale. Lyon 2011. • A. Boufenzer, N. Sennoun, Y. Bouazza, M. Derive, P.E. Bollaert, B. Levy, S. Gibot. Rôle de TREM-1 dans la dysfonction endothéliale au cours du sepsis expérimental. Société de Réanimation de Langue Française. Paris 2011. • M. Derive, Y. Bouazza, F. Massin, C. Alauzet, B. Levy, P.E. Bollaert, S. Gibot. TLT- 1 est un inhibiteur naturel de TREM-1 et favorise la survie au cours du sepsis expérimental. Société de Réanimation de Langue Française. Paris 2011. 5 • Jérémie Lemarié, Youcef Bouazza, Alice Blet, Bruno Levy. Les corticoïdes et la protéine C activée améliorent la performance myocardique au cours du choc septique. Société de Réanimation de Langue Française. Paris 2011. • Marc Derive, Youcef Bouazza, Frédéric Massin, Corentine Alauzet, Bruno Levy, Pierre-Edouard Bollaerts, Sébastien GibotI. Soluble TLT-1 is a naturally occuring TREM-1 inhibitor and protects mice from hyperresponsiveness and death during sepsis.international sepsis forum. SEPSIS 2010. Paris. • A Kimmoun; N Sennoun; C Montemont; Y Bouazza; N Ducrocq; S Gibot; B Levy. Impact cardiovasculaire de la correction de l’acidose lactique secondaire à un état de choc par bicarbonate de sodium après adaptation de la calcémie et de la PaCO2. Société de Réanimation de Langue Française. Paris 2010. • M. Derive, Y. Bouazza, F. Massin, C. Montemont, B. Levy, P.E. Bollaert, S. Gibot. Rôle des Myeloid derived suppressor cells au cours du sepsis expérimental. Société de Réanimation de Langue Française. Paris 2010. • Y. Bouazza, N Sennoun, C. Montemont, B. Levy. Protéine C activée et glucocorticoïdes sont synergiques dans le choc septique expérimental. 26e Congrès Annuel du Groupe de Réflexion sur la Recherche Cardiovasculaire. Nancy 2009. • Y. Bouazza, N Sennoun, C. Montemont, S. Gibot, B. Levy. Protéine C activée et glucocorticoïdes sont synergiques dans le choc septique expérimental. Société de Réanimation de Langue Française. Paris 2009. 6 TABLE DES MATIERES I. LISTE DES ABREVIATIONS 9 II. LISTE DES FIGURES 12 III. INTRODUCTION 14 IV. LE CHOC SEPTIQUE 16 V. CHOC SEPTIQUE ET DEFAILLANCE CARDIOVASCULAIRE 18 V.1 DYSFONCTION CARDIAQUE 18 ALTERATION DE LA MICROCIRCULATION 19 ANOMALIES STRUCTURELLES 20 PERTURBATION DE L’HOMEOSTASIE CALCIQUE CARDIAQUE 20 ALTERATIONS MITOCHONDRIALES 22 STRESS RADICALAIRE 24 Les espèces réactives de l’oxygène 24 Les espèces réactives de l’azote 25 CHANGEMENTS METABOLIQUES 27 ANOMALIE DE LA TRANSDUCTION DU SIGNAL Β- ADRENERGIQUE 27 LES MEDIATEURS CIRCULANTS PRO-INFLAMMATOIRES DE LA DEPRESSION MYOCARDIQUE 29 V.2 DYSFONCTION VASCULAIRE 30 COAGULATION, INFLAMMATION ET SEPSIS 30 HYPOREACTIVITE VASCULAIRE 31 Monoxyde d’azote (NO) 31 Les cyclooxygénases 32 Altération de la relaxation endothélium dépendante au cours du sepsis 33 Désensibilisation des récepteurs adrénergiques 35 Les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP) 35 VI. TRAITEMENTS UTILISES DANS LE CHOC SEPTIQUE 35 7 VI.1 L'ERADICATION DU FOYER INFECTIEUX (ANTIBIOTHERAPIE) 35 VI.2 TRAITEMENT HEMODYNAMIQUE DE LA DEFAILLANCE CARDIOVASCULAIRE 36 L'OPTIMISATION HEMODYNAMIQUE PRECOCE (EARLY GOAL DIRECTED THERAPY). 36 Expansion volémique 36 Agents vasopresseurs 37 Les catécholamines 37 Pharmacologie des principales catécholamines 37 Les récepteurs adrénergiques 38 Effets cardiovasculaires des catécholamines 39 Effets hémodynamiques des catécholamines dans le choc septique 42 VI.3 TRAITEMENT PAR LA PROTEINE C ACTIVEE 43 SYSTEME DE LA PROTEINE C 43 EFFET ANTICOAGULANT 43 ACTIVITE PROFIBRINOLYTIQUE 44 EFFET CYTOPROTECTEUR 45 EFFET ANTI-INFLAMMATOIRE 45 EFFET ANTI APOPTOTIQUE 47 VI.4 LES CORTICOÏDES 47 PRINCIPAUX EFFETS PHYSIOLOGIQUES DES GLUCOCORTICOÏDES 50 Effets immunologiques et anti-inflammatoires 50 Effet hémodynamique des corticoïdes : 51 PRINCIPAUX MECANISMES D'ACTION DES GLUCOCORTICOÏDES 53 Action génomique 53 Action non génomique 55 CHOC SEPTIQUE ET INSUFFISANCE SURRENALIENNE AIGUË 56 Défaillance de l’axe corticotrope 57 Résistance tissulaire aux corticoïdes 57 CORTICOÏDES ET CHOC SEPTIQUE 57 VII. MATERIELS ET METHODES 60 VII.1 MODELE ANIMAL 60 VII.2 METHODOLOGIE 60 PROTOCOLE 61 8 uploads/Sante/ scd-t-2011-0098-bouazza.pdf