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Membres du jury Olivier DUVAL | Président Christophe GOUTARD | Directeur Marie-

Membres du jury Olivier DUVAL | Président Christophe GOUTARD | Directeur Marie-Claire VENIER | Co-Directeur Etienne BRUNA | Membre Management de la qualité et amélioration continue : application à l’augmentation de la robustesse des nettoyages manuels Thèse pour le Diplôme d’État de Docteur en Pharmacie ! ! 2! ENGAGEMENT DE NON PLAGIAT x ! ! 3! LISTE DES ENSEIGNANTS Année Universitaire 2014-2015 Département Pharmacie PROFESSEURS Disciplines BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie - Biopharmacie DUVAL Olivier Chimie Thérapeutique ÉVEILLARD Matthieu Bactériologie - Virologie FAURE Sébastien Pharmacologie JARDEL Alain Physiologie LAGARCE Frédéric Pharmacotechnie-Biopharmacie LARCHER Gérald Biochimie MARCHAIS Véronique Bactériologie - Virologie PASSIRANI Catherine Chimie générale – Chimie analytique RICHOMME Pascal Pharmacognosie SAULNIER Patrick Biophysique pharmaceutique et biostatistiques SERAPHIN Denis Chimie Organique VENIER Marie-Claire Pharmacotechnie - Biopharmacie PAST Disciplines BRUNA Étienne Industrie MAITRES DE CONFERENCES Disciplines ANNAIX Véronique Biochimie Générale et Clinique BAGLIN Isabelle Pharmaco - Chimie BASTIAT Guillaume Biophysique – biostatistiques -Rhéologie BENOIT Jacqueline Pharmacologie et Pharmacocinétique CLERE Nicolas Physiologie - Pharmacologie DERBRÉ Séverine Pharmacognosie- FLEURY Maxime Immunologie GUILET David Chimie Analytique ! ! 4! MAITRES DE CONFERENCES Disciplines HELESBEUX Jean-Jacques Chimie Organique LANDREAU Anne Botanique MALLET Marie-Sabine Chimie Analytique et Bromatologie MAROT Agnès Parasitologie et Mycologie médicale PECH Brigitte Pharmacotechnie RIOU Jérémie Biostatistiques ROGER Émilie Pharmacotechnie SCHINKOVITZ Andréas Pharmacognosie TRICAUD Anne Biologie Cellulaire A.H.U. Disciplines BRIS Céline Biochimie SPIESSER-ROBELET Laurence Pharmacie clinique et Éducation Thérapeutique PRCE (Professeurs certifiés affectés dans l’enseignement supérieur) Disciplines BRUNOIS-DEBU Isabelle Anglais ATER (Assistants Enseignement Supérieur et Recherche). Disciplines BOISARD Séverine Chimie analytique DESHAYES Caroline Bactériologie RODIER Marion Pharmacologie VERRIER Julie Parasitologie et mycologie médicale ! ! 5! Département ISSBA PROFESSEURS Disciplines BOURY Franck Biophysique CALENDA Alphonse Biologie Moléculaire - Biotechnologie MAHAZA Chetaou Bactériologie - Virologie MAURAS Geneviève Biologie Cellulaire MAITRES DE CONFERENCES Disciplines BATAILLE Nelly Biologie Cellulaire et Moléculaire BILLAUD Sandrine Immunologie - Parasitologie BONNIN Marie Management intégré / qualité logistique CALVIGNAC Brice Génie des procédés bioindustries DUBREUIL Véronique Chimie Analytique FAISANT Nathalie Génie des produits industriels GIRAUD Sandrine Biologie moléculaire et cellulaire OGER Jean-Michel Chimie RICHOMME Anne-Marie Valorisation des substances naturelles PRAG (Professeurs Agrégés) Disciplines HANOTTE Caroline Economie – Gestion ROUX Martine Espagnol PRCE (Professeurs certifiés affectés dans l’enseignement supérieur) Disciplines LECOMTE Stéphane Anglais MEENTS Ulrike Allemand ! ! 6! PAST Disciplines BERGER Virginie Sureté de fonctionnement des études cliniques BLOUIN Laurence Management des structures des soins COLLE Stéphane Prévention des risques innovation et conception HQS du bâti DELOUIS Anne-Laure Prévention des risques et sécurité MATHIEU Éric Ingénierie de projets dans les domaines de santé NORMAND Yves Systèmes d’information santé POURIAS Marie-Annick Projets professionnels – Formation continue VERBORG Soisik Management – Qualité ATER (Assistants Enseignement Supérieur et Recherche). Disciplines MARTINEZ Émilie Biologie et Physiologie de la nutrition ! ! ! 7! REMERCIEMENTS A Monsieur Christophe Goutard, Pour avoir accepté de diriger et de juger cette thèse. Dans un contexte particulier, je te remercie de m’avoir accompagné durant toute cette année. Le temps et la confiance que tu m’as accordés, tes conseils et l’aide apportés dans la rédaction de cette thèse ont contribué à la réussite de mon année d’apprentissage chez BMS. A Madame Marie-Claire Venier, Pour le plaisir que vous me faites de co-diriger cette thèse et pour votre participation dans ce travail. Je vous remercie également pour la grande implication dont vous avez fait part durant toutes mes années d’étude. A Monsieur Olivier Duval, Pour l’honneur que vous me faites de présider cette thèse et pour l’intérêt que vous portez au travail réalisé. Merci également d’avoir toujours affiché votre soutien en tant que Doyen auprès des étudiants de la faculté de pharmacie. (Et aussi pour vos cours de chimie thérapeutique…) A Monsieur Etienne Bruna, Pour avoir accepté d’être membre de ce jury de thèse. Je vous suis reconnaissant des enseignements dispensés au cours de mes années d’étude en filière industrie. Vos convictions, votre exigence et votre leadership sont de réels atouts pour les étudiants. Au personnel de BMS, Merci pour vos conseils, les nombreux échanges que nous avons eu et qui, chaque jour, me permettaient de m’épanouir davantage. J’ai une pensée particulière pour le service conditionnement de Gascogne 1 et pour le service d’assurance qualité avec lesquels j’ai beaucoup échangé. ! ! 8! A la grande famille de pharmacien(nes) et amis angevins, Vous avez fait de ces 6 années d’études une merveilleuse expérience ! Tellement de bons souvenirs partagés tous ensemble ! A mes amis d’enfance, Parce que vous retrouver reste toujours un immense plaisir ! Merci pour cette belle et sincère amitié. A mes amis « Bordelais », Parce que grâce à vous j’ai passé une excellente année de Master 2 et j’ai découvert des personnes formidables ! Je suis sûr que nous resterons en contact. Aux alternants et stagiaires de BMS, Pour avoir constitué cette jeune équipe dynamique aussi bien en entreprise qu’en dehors. A Fanny Rabin, Je t’adresse mes remerciements les plus sincères et les plus chaleureux. A mes parents et ma famille, Pour m’avoir soutenu au cours de ces six années d’études. Merci pour les conseils et l’aide que vous m’avez apportés. J’ai une pensée particulière pour ma grand-mère qui restera à jamais un exemple de courage face à la maladie. ! ! 9! TABLE DES MATIERES LISTE&DES&ENSEIGNANTS& ........................................................................................................&3! REMERCIEMENTS&..................................................................................................................&7! TABLE&DES&MATIERES&............................................................................................................&9! TABLE&DES&ILLUSTRATIONS& ..................................................................................................&12! LISTE&DES&TABLEAUX&...........................................................................................................&13! LISTE&DES&ABREVIATIONS&....................................................................................................&14! INTRODUCTION& ...................................................................................................................&15! CHAPITRE&1&:&INDUSTRIE&PHARMACEUTIQUE&ET&MANAGEMENT&DE&LA&QUALITE&.................&17! 1! DEFINITIONS& ..................................................................................................&18! 1.1! L’industrie-pharmaceutique-......................................................................................-18! 1.2! Le-management-de-la-qualité-...................................................................................-19! 2! LES&8&PRINCIPES&DE&MANAGEMENT&DE&LA&QUALITE& .......................................................&21! 2.1! Principe-1-:-l’orientation-client-..................................................................................-21! 2.2! Principe-2-:-le-leadership-...........................................................................................-22! 2.3! Principe-3-:-l’implication-du-personnel-......................................................................-22! 2.4! Principe-4-:-l’approche-processus- ..............................................................................-23! 2.5! Principe-5-:-le-management-par-approche-système- ..................................................-24! 2.6! Principe-6-:-l’amélioration-continue-..........................................................................-24! 2.7! Principe-7-:-l’approche-factuelle-pour-la-prise-de-décision-........................................-25! 2.8! Principe-8-:-les-relations-mutuellement-bénéfiques-avec-les-fournisseurs-................-25! 3! MANAGEMENT&DE&LA&QUALITE&ET&REFERENTIELS&PHARMACEUTIQUES&...............................&27! 3.1! Management-de-la-qualité-selon-les-BPF-..................................................................-27! 3.2! Management-de-la-qualité-selon-les-normes-ICH-.....................................................-29! 3.2.1! La!norme!ICH!Q9!.............................................................................................................!29! 3.2.2! La!norme!ICH!Q10!...........................................................................................................!31! ! ! 10! 4! FOCALISATION&SUR&L’AMELIORATION&CONTINUE&.........................................................&34! 4.1! Définition-..................................................................................................................-34! 4.2! Concept-et-objectifs-..................................................................................................-34! 4.3! Le-modèle-de-la-roue-de-Deming/PDCA-....................................................................-35! 4.3.1! Planifier!:!«!plan!»! ............................................................................................................!36! 4.3.2! Faire!:!«!do!»! ....................................................................................................................!37! 4.3.3! Contrôler!:!«!check!»!.......................................................................................................!37! 4.3.4! Agir/RéLagir!:!«!act!»! ........................................................................................................!38! 4.4! Les-outils-qualité-.......................................................................................................-38! 4.5! Différentes-applications-du-cycle-PDCA-dans-l’industrie-pharmaceutique- ................-40! CHAPITRE&2&:&LA&METHODE&PDCA,&APPLICATION&A&L’AMELIORATION&DE&LA&ROBUSTESSE&DES& NETTOYAGES&MANUELS&......................................................................................................&42! 1! LE&PROJET&:&CONTEXTE&ET&OBJECTIFS&........................................................................&43! 2! LA&METHODE&PDCA&APPLIQUEE&AU&PROJET&AU&SEIN&DE&L’UNITE&DE&CONDITIONNEMENT&........&44! 2.1! Planifier-:-«-plan-»-.....................................................................................................-45! 2.1.1! Rassembler!l’équipe!........................................................................................................!45! 2.1.2! Identifier!le!problème!.....................................................................................................!45! 2.1.3! Analyser!les!causes!racines!(Ishikawa)!............................................................................!47! 2.1.4! Définir!les!objectifs!et!le!plan!d’action!............................................................................!47! 2.2! Faire-:-«-do-»,-mettre-en-œuvre-le-plan-d’action- .......................................................-49! 2.2.1! Standardiser!....................................................................................................................!49! 2.2.1.1! Structure!d’un!mode!opératoire!de!nettoyage! ........................................................!50! 2.2.1.2! Structure!d’une!annexe!de!nettoyage!.....................................................................!55! 2.2.1.3! Hiérarchie!des!documents!.......................................................................................!56! 2.2.2! Rédaction!et!approbation!des!documents!......................................................................!59! 2.2.2.1! Les!référentiels!à!respecter!.....................................................................................!59! 2.2.2.2! Analyse!des!pratiques!terrain!..................................................................................!59! 2.2.2.3! La!rédaction!.............................................................................................................!60! 2.2.2.4! Les!relectures!...........................................................................................................!62! 2.2.2.5! L’intégration!des!documents!...................................................................................!62! 2.2.3! La!formation!du!personnel!..............................................................................................!63! 2.2.3.1! Préparer!la!formation!:!«!plan!»! ...............................................................................!63! 2.2.3.2! Réaliser!la!formation!:!«!do!»! ...................................................................................!64! 2.2.3.3! Evaluer!la!formation!:!«!check!»! ...............................................................................!65! 2.2.3.4! Combler!les!écarts!:!«!act!»!......................................................................................!65! ! ! 11! 2.2.4! Gestion!des!consommables! .............................................................................................!66! 2.3! Contrôler-:-«-check-»-.................................................................................................-67! 2.3.1! Définition!des!indicateurs!...............................................................................................!67! 2.3.2! Mesurer!les!résultats!et!comparer!à!la!situation!de!base!...............................................!67! 2.3.3! Identifier!les!écarts!liés!à!la!non!atteinte!des!objectifs!et!supprimer!les!causes!de! réapparition! .................................................................................................................................!68! 2.4! Agir/RéYagir-:-«-act-»-................................................................................................-69! 2.4.1! Analyser!les!causes!de!non!performance!........................................................................!69! 2.4.2! Surveiller!d’éventuelles!dérives!......................................................................................!69! 2.4.3! Pérenniser!les!changements!...........................................................................................!70! 2.4.4! Cibler!les!nouvelles!actions!.............................................................................................!71! CONCLUSION& .......................................................................................................................&72! BIBLIOGRAPHIE&...................................................................................................................&73! LISTE&DES&ANNEXES&.............................................................................................................&77! ! ! 12! TABLE DES ILLUSTRATIONS Figure 1. Modèle d'une cartographie de processus dans l’industrie pharmaceutique ..... 23! Figure 2. Exemple d'un procédé de gestion du risque qualité ......................................... 30! Figure 3. Présentation des principales caractéristiques du SQP et de son périmètre d’application .................................................................................................................... 32! Figure 4. Le cycle PDCA ou Roue de Deming ............................................................... 36! Figure 5. Cycle PDCA appliqué au projet d’amélioration de la robustesse des nettoyages manuels au sein de l’unité de conditionnement. ............................................................. 44! Figure 6. Diagramme d’Ishikawa ou 6M ........................................................................ 47! Figure 7. Hiérarchie et définitions des types de documents ............................................ 50! Figure 8. Etat des lieux documentaire ............................................................................. 56! Figure 9. Hiérarchie documentaire après identification complète des documents à réviser .............................................................................................................................. 58! Figure 10. Le PDCA gigogne : « formation » inscrit au PDCA « amélioration de la robustesse des nettoyages manuels » .............................................................................. 63! ! ! 13! LISTE DES TABLEAUX Tableau 1. Principaux outils de résolution de problème utilisés en amélioration continue ......................................................................................................................................... 39! Tableau 2. Exemples d’applications de différents cycles PDCA dans l’industrie pharmaceutique ............................................................................................................... 41! Tableau 3. Identification du problème à l’aide de l’outil QQOQCCP ............................ 46! Tableau 4. Exemple d’un tableau : types, fréquences et traçabilité du nettoyage ........... 52! Tableau 5. Comparatif de description du nettoyage d’une presse avant et après le changement de pratique ................................................................................................... 61! ! ! 14! LISTE DES ABREVIATIONS 5S : Seiri (débarrasser), Seiton (ranger), Seiso (nettoyer), Seiketsu (ordonner), Shitsuke (rigueur) 6M : Matière, Matériel, Main d’œuvre, Milieu, Méthode, Management AMDEC : Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effets et de leur Criticité AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé AQ : Assurance Qualité BMS : Bristol-Myers Squibb BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication CAPA : Corrective Action and Preventive Action CLC : Conducteurs/trices de Ligne de Conditionnement CPC : Conducteurs/trices de Procédé de Conditionnement CPF : Conducteurs/trices de Procédé de Fabrication CSP : Code de la Santé Publique HAZOP : HAZard and OPerability analysis ICH : International Conference on Harmonisation ISO : International Organization for Standardization Mgt : Management PDAC : Plan, Do, Check, Act QQOQCCP : Qui, Quoi, Où, Quand, Comment, Combien, Pourquoi SMED : Single Minute Exchange of Die SMQ : Système de Management de la Qualité SQP : Système Qualité Pharmaceutique TPM : Totale Productive Maintenance TRS : Taux de Rendement Synthétique UPSA : Union de Pharmacologie Scientifique Appliquée VSD : Vendredi, Samedi, Dimanche ! ! 15! INTRODUCTION L’industrie pharmaceutique est un secteur dynamique et en constante évolution. Aux cours des dernières décennies, le monde pharmaceutique a connu d’importants changements avec l’essor des médicaments génériques, le développement des biotechnologies, l’accroissement de la mondialisation, l’apparition de nouveaux marchés et l’évolution des règlementations. D’un côté, les exigences réglementaires évoluent avec l’objectif de sécuriser le circuit du médicament, de sa conception à sa distribution. De l’autre côté, le marché économique international oblige les entreprises pharmaceutiques uploads/Sante/id-7389-pdf.pdf