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Contexte réglementaire analytique: Contrôle qualité de la substance active 1 Dé

Contexte réglementaire analytique: Contrôle qualité de la substance active 1 Département de pharmacie Module de pharmacie industrielle : Partie contrôle 5ème année 2 Contexte général Le dossier CTD : Common Technical Document Contexte général 3 Le dossier CTD 4 Module 3 Qualité du dossier CTD 5 6 3.2.S.1 Informations générales 3.2.S.2 Fabrication (procédé, validation….) 3.2.S.3 Caractérisation (structure, impuretés) 3.2.S.4 Contrôle (spécifications, procédures analytiques et validations….) 3.2.S.5 Substances de référence 3.2.S.6 Conditionnement 3.2.S.7 Stabilité. 3.2.S Substance Active 7 Interaction forte entre le procédé d’obtention et le contrôle de la substance active 8 • Il doit répondre aux exigences réglementaires en vigueur dans l’Etat où est déposé la demande d’AMM=CLV=DE. • L’harmonisation des Pharmacopées sur les méthodes générales, et sur les monographies des substances actives. (en cours d’études & révisions…) • Les spécifications doivent découler de façon cohérente du procédé d’obtention de la substance active. Or le fabricant veut protéger son « know how » industriel (savoir-faire ) : mise en place de procédures de confidentialité; • La substance active peut être fournie par plusieurs fabricants, mais il faut une compilation unique des critères retenus dans le contrôle qualité. • Il faut justifier les spécifications établies pour le contrôle de routine de la substance active. Points critiques pour le contrôle qualité 9 • Spécifications Ensemble de tests, de procédures analytiques et de critères d’acceptation appropriés en vue d’accepter un niveau de qualité en relation avec l’utilisation de la substance active. Ensemble de standards critiques de qualité • Procédure analytique Regroupe l’échantillonnage, le mode opératoire détaillé et la formule de calcul • Validation de la procédure analytique Étude documentée de critères démontrant la fiabilité des résultats obtenus en mettant en œuvre la procédure dans l’application pour laquelle elle a été développée. Définitions 10 • Trois possibilités pour documenter la partie 3.2.S.2 « Obtention de la substance active »: Faire une description complète des items :(les éléments d’un ensemble, d’une partie, d’un procédé) Faire référence à un CEP pour les substances décrites à la Pharmacopée Européenne. Faire référence à un ASMF (Ex EDMF) « Active Substance Master File » pour les nouvelles entités chimiques=(contient des informations complètes sur :chimie, fabrication, stabilité, pureté, profil d’impuretés, emballage, statut GMP de tout produit pharmaceutique humain = c’est la traçabilité ) Différents moyens de documentation du Module 3.2.S du CTD 11 • Différentes origines des substances actives: Obtenues par synthèse chimique ou hémi-synthèse(antibiotiques,…..) Issues des plantes. +Origine animale (foie, pancréas ex: héparine, insuline,………) Obtenues par un procédé biotechnologique(génie génétique,….) • Approches réglementaires différentes des substances actives chimiques: Substance active décrite dans la Pharmacopée Européenne. Substance active décrite dans une Pharmacopée autre que la Pharmacopée Européenne: Pharmacopée d’un Etat membre de l’union Européenne ou non (ex:USP, pharmacopée japonaise). Substance active non décrite dans une Pharmacopée. Différents types de substances actives au plan réglementaire 12 Contenu de la Pharmacopée Européenne: • Méthodes générales d’essais et d’analyse • Monographies des matériaux de conditionnement • Descriptif des réactifs et des substances étalons • Monographies de matières premières (Substances actives, Excipients) • Monographies des formes pharmaceutiques Substances actives décrites dans la Pharmacopée Européenne 13 • « Substances pour usage pharmaceutique » Monographie générale Ph. Eur. 01/2005:2034 • « Contrôle des impuretés dans les substances pour usage pharmaceutique » Ph. Eur. 01/2005/51000 • « Solvants résiduels » Ph. Eur. Monographie générale 5.4. • Divers textes CPMP(CHMP) (committee for proprietary medicinal products = certificat professionnel en gestion de projet )/ QWP (quality working party ) →Agence Européenne de l’évaluation de la fabrication des médicaments • « Certification de conformité à la monographie Ph. Eur. » Résolution AP-CSP (99)4 (certification) Quelques Textes Référentiels 14 • Le contrôle Qualité est réalisé selon la monographie Ph. Eur. En vigueur qui comprend: • Une numérotation: année, numéro • La formule chimique brute et développée, la masse moléculaire • La définition • Les caractères, non considérés comme des exigences analytiques • Les tests d’identification, plusieurs techniques combinées en 2 sections • Les essais de pureté: recherche des impuretés organiques, inorganiques et solvants résiduels • Le dosage • Les conditions de conservation et de stockage • La liste de transparence: décrit les impuretés identifiées Contenu des monographies de substances actives inscrites à la Ph. Eur. 15 16 • Une monographie Ph. Eur. Est un standard commun de qualité • Des contrôles supplémentaires peuvent y être ajoutés • Une monographie devient obsolète dès qu’une version révisée est mise en application • Tout établissement pharmaceutique doit posséder un exemplaire actualisé de la Pharmacopée • Ordre de prévalence des Pharmacopées: Pharmacopée Européenne > Pharmacopée d’un état Membre Contenu des monographies de substances actives inscrites à la Ph. Eur. 17 Principe du CEP: Procédure de confidentialité • Démarche du fabricant de la substance active qui soumet son dossier de certification à un organisme central d’évaluation, l’EDQM (Direction Européenne de la Qualité du Médicament, secrétariat Ph. Eur.) • Le but de cette évaluation est de vérifier que la substance active obtenue par la voie de synthèse utilisée par le fabricant peut être contrôlée de manière pertinente par la monographie de contrôle décrite à la Ph. Eur. Certificat de conformité à la monographie de la Pharmacopée Européenne: CEP 18 Procédure d’obtention du CEP • Les données à soumettre correspondent à la partie 3.2.S du module 3 du CTD accompagnée d’un rapport d’expert. • L’évaluation dure environ 4 mois. • Un CEP est valide 5 ans et doit être renouvelé 6 mois avant son expiration. • Un CEP d’une substance active n’est pas « relié » à une spécialité définie. Certificat de conformité à la monographie de la Pharmacopée Européenne: CEP 19 Avantages du CEP • La confidentialité des données à soumettre est respectée • Allègement du travail de documentation de la firme pharmaceutique qui fait simplement référence au CEP dans le module 3.2.S.2 à 3.2.S.4 • Données préalablement validées avant la soumission du dossier d’AMM Certificat de conformité à la monographie de la Pharmacopée Européenne: CEP 20 21 • Trois possibilités pour documenter la partie 3.2.S.2 « Obtention de la substance active »: Faire une description complète des items. Faire référence à un CEP pour les substances décrites à la Pharmacopée Européenne. Faire référence à un ASMF (Ex EDMF) « Active Substance Master File » pour les nouvelles entités chimiques. Différents moyens de documentation du Module 3.2.S du CTD 22 Quelques textes référentiels pour les substances chimiques actives • « Specification: tests procedures and acceptance criteria for New Drug Substances and New Drug products: Chemical Substances » • ICH Topic Q 6 A, CPMP/ICH/367/96 • Guideline on the chemistry of new active substances CPMP/QWP/130/96 Rev.1 • Guideline on active substance master file procédure CPMP/QWP/134/02 Rev1 Substances actives non décrites dans la Pharmacopée Européenne 23 • Le contrôle Qualité est réalisé selon les guidelines en vigueur et comprend: • TESTS UNIVERSELS: • La description: état physique, couleur • Les tests d’identification: au moins deux procédures différentes (IR, Chromatographie), discriminante vis-à-vis de substances proches structurellement, caractérisation du sel • Les essais de pureté: recherche des impuretés organiques (substances apparentées, impuretés de synthèse, produits de dégradation), inorganiques et solvants résiduels Aide par les arbres de décision (Guideline ICH Q 6 A) • Le dosage: méthode spécifique sauf justification Contenu des monographies de substances actives non inscrites à la Ph. Eur. 24 • Le contrôle Qualité est réalisé selon les guidelines en vigueur et comprend: • TESTS SPECIFIQUES: • Des propriétés physico-chimiques: pH en solution, point de fusion, pouvoir rotatoire • La répartition granulométrique des particules: en particulier, s’il existe des difficultés de mouillabilité ou de solubilité, si la substance active sera utilisée en suspension ou à l’état solide Aide par les arbres de décision (Guideline ICH Q 6 A) • La forme cristalline: si la substance active présente un phénomène de polymorphisme Aide par les arbres de décision (Guideline ICH Q 6 A) • La caractérisation de l’isomère: si la substance active est chirale Aide par les arbres de décision (Guideline ICH Q 6 A) Contenu des monographies de substances actives non inscrites à la Ph. Eur. 25 Principe de l’ASMF: • Démarche du fabricant pour transmettre directement la documentation confidentielle aux Autorités de Santé, sans passer par la firme pharmaceutique qui dépose une AMM Conservation de la propriété intellectuelle du producteur de substance active. • Cependant, c’est la firme pharmaceutique qui a la responsabilité pharmaceutique sur la qualité de la substance active au sein du médicament commercialisé. Procédure de confidentialité ASMF (ex EDMF) 26 • Nouvelle substance active bien définie: entité thérapeutiquement active non encore enregistrée dans l’Etat considéré. Elle peut être un complexe ou un sel d’une substance active déjà approuvée. sauf les substances actives issues de biotechnologies caractérisées à la fois par des tests physico-chimiques et biologiques mais aussi par leur procédé d’obtention, les vaccins, les médicaments de thérapie cellulaire et les dérivés du plasma. • Substance active existante mais non inscrite à la Ph. Eur. Ou d’un Etat Membre de l’UE. • Substance active inscrite à la Ph. Eur. Mais dont le schéma de synthèse n’est pas pris en compte dans la monographie correspondante. Substances actives uploads/s1/ cours-5eme-annee-controle-qualite-de-la-substance-active.pdf