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UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ANNE

UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ANNEE : 2014 THESE 2014 / TOU3 / 2116 THESE THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE Présentée et soutenue publiquement le 10 décembre 2014 par Aurélie Laura ARGENTIN Née le 21 février 1989 à Montauban PRODUCTION, CONTROLE DE LA QUALITE ET REGLEMENTATION DES MEDICAMENTS BIOSIMILAIRES : UN CHALLENGE POUR L'INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE Directeur de thèse : Madame Vania BERNARDES-GENISSON JURY Président : Madame Florence TABOULET 1er assesseur : Madame Vania BERNARDES-GENISSON 2ème assesseur : Madame Isabelle LAJOIE-MAZENC 3ème assesseur : Madame Marie MARCHAND Les biosimilaires | Personnel enseignant 2 Les biosimilaires | Personnel enseignant 3 Les biosimilaires | Remerciements 4 REMERCIEMENTS Je tiens à remercier tout particulièrement Madame Vania BERNARDES-GENISSON, directeur de thèse, pour m'avoir fait découvrir les biosimilaires ainsi que pour son soutien et ses précieux conseils lors de la rédaction de cet ouvrage. Je remercie Madame Florence TABOULET pour m'avoir fait l'honneur d'accepter la présidence du jury et pour m'avoir conseillée lors du choix du sujet. Merci également à Madame Isabelle LAJOIE-MAZENC et Madame Marie MARCHAND qui m'ont fait le plaisir d'accepter de participer au jury de cette thèse. Je remercie sincèrement mes parents et mon fiancé pour leur présence, leur soutien et leur patience tout au long de ces études prenantes ainsi que lors de l'élaboration et de la relecture de cet ouvrage. Merci également pour m'avoir permis de faire ces études et de devenir ce que je suis aujourd'hui. Je remercie Anne-Laure, ma "bibi manuelle" et future témoin, avec qui nous nous sommes épaulées mutuellement durant toutes ces années. Je garderai un bon souvenir de nos rires en TP et nos discussions animées le midi ou en amphithéâtre. Je tiens à remercier chaleureusement mes camarades et notamment certains de la Série A qui sont aujourd'hui devenus des amis, je pense particulièrement à Bastien, Mayka et Fanny. Enfin, j'ai une pensée pour ma famille, ma belle-famille ainsi que pour la Pharmacie Gauche de Saint- Jory où j'ai effectué mes stages d'officine. A vous tous, merci. Les biosimilaires | Table des matières 5 TABLE DES MATIERES Table des figures......................................................................................................................... 7 Table des tableaux ...................................................................................................................... 8 Liste des abréviations ................................................................................................................. 9 Introduction .............................................................................................................................. 11 I. Médicaments biologiques et biosimilaires : généralités .................................................. 12 I.1. Définitions ...................................................................................................................... 12 I.2. Champ d’application ...................................................................................................... 12 I.3. Marché des biomédicaments et des biosimilaires ......................................................... 13 I.4. Complexité des médicaments biologiques .................................................................... 21 II. Production des médicaments biologiques et biosimilaires ............................................. 24 II.1. Développement d’une lignée cellulaire ........................................................................ 25 II.2. Culture cellulaire ou upstream process : expansion cellulaire et production en bioréacteur ........................................................................................................................... 29 II.3. Purification ou downstream process ............................................................................. 31 II.3.1. Récolte .................................................................................................................... 31 II.3.2. Purification ............................................................................................................. 32 II.4. Mise en forme pharmaceutique ................................................................................... 33 III. Contrôle de la qualité des médicaments biologiques et biosimilaires ............................ 34 III.1. Contrôle des matières premières ................................................................................. 35 III.1.1 Cellule hôte et vecteur d’expression ...................................................................... 36 III.1.2. Banque cellulaire ................................................................................................... 36 III.1.3. Milieux de culture et autres matières premières ................................................. 37 III.2. Contrôle du procédé de fabrication ............................................................................. 39 III.2.1. Contrôle en ligne ou in situ/in-line monitoring ..................................................... 39 III.2.2. Contrôle hors-ligne ou off-line monitoring ........................................................... 40 III.3. Contrôle de la substance active biologique et du produit fini ..................................... 41 III.3.1. Caractérisation ...................................................................................................... 41 III.3.2. Contrôle de routine ............................................................................................... 46 IV. Réglementation des médicaments biosimilaires ............................................................. 50 IV.1. Lignes directrices internationales ICH .......................................................................... 51 Les biosimilaires | Table des matières 6 IV.2. Réglementation des médicaments biologiques similaires au sein de l’Union Européenne .......................................................................................................................... 54 IV.2.1. Contexte réglementaire ........................................................................................ 54 IV.2.2. Autorisation de mise sur le marché des médicaments biosimilaires ................... 58 IV.2.3. Pharmacovigilance ................................................................................................ 73 IV.2.4. Interchangeabilité, substitution et traçabilité ...................................................... 74 IV.3. Réglementation des médicaments biosimilaires en dehors de l’Union Européenne . 76 IV.3.1. World Health Organization ................................................................................... 78 IV.3.2. Etats-Unis .............................................................................................................. 78 IV.3.3. Japon ..................................................................................................................... 82 IV.3.4. Canada ................................................................................................................... 83 IV.3.5. Corée ..................................................................................................................... 83 IV.3.6. Inde ....................................................................................................................... 84 IV.3.7. Autres pays ............................................................................................................ 85 Conclusion ................................................................................................................................ 88 Bibliographie ............................................................................................................................ 89 Les biosimilaires | Table des figures 7 TABLE DES FIGURES Figure 1. Top 20 des meilleures ventes de médicaments pour l'année 2013 ......................... 14 Figure 2. Prévision du marché des biosimilaires et des médicaments biologiques non originaux (NOBs) ....................................................................................................................... 14 Figure 3. Complexité des médicaments biologiques ............................................................... 21 Figure 4. Différences entre la synthèse de médicaments chimiques et celle de médicaments biologiques ............................................................................................................................... 22 Figure 5. Production des protéines recombinantes : sources de variation entre les fabricants .................................................................................................................................................. 24 Figure 6. Système de banques cellulaires ................................................................................ 28 Figure 7. Bioréacteurs .............................................................................................................. 30 Figure 8. Hétérogénéité du mélange produit .......................................................................... 34 Figure 9. Place des guidelines ICH dans le procédé de fabrication ......................................... 53 Figure 10. Exigences pour le dossier d'AMM d’un biosimilaire ............................................... 60 Figure 11. Données nécessaires à la démonstration de la biosimilarité.................................. 61 Figure 12. Comparaison de la structure primaire du Zarzio® et du Neupogen® par peptide mapping .................................................................................................................................... 63 Figure 13. Comparaison de la structure d'ordre supérieur du Zarzio® et du Neupogen® par dichroïsme circulaire ................................................................................................................ 64 Figure 14. Comparaison du point isoélectrique entre le filgrastim et le Neupogen® ............. 64 Figure 15. Comparaison de l'activité biologique entre Zarzio® et Neupogen® ....................... 65 Figure 16. Profils des moyennes des concentrations de filgrastim dans le sérum après administration SC de Zarzio® et Neupogen® à des volontaires sains ...................................... 69 Figure 17. Profils des moyennes du nombre absolu de neutrophiles (ANC) après administration SC de Zarzio® et Neupogen® à des volontaires sains ...................................... 70 Figure 18. Profils des moyennes de cellules CD34+ après administration SC de Zarzio® et Neupogen® à des volontaires sains .......................................................................................... 70 Figure 19. Comparaison de l’incidence et de la durée des neutropénies sévères entre Zarzio® et Neupogen® ........................................................................................................................... 71 Figure 20. "Copies" de biomédicaments non comparables ..................................................... 76 Figure 21. Publication de guidelines spécifiques aux biosimilaires à travers le monde .......... 77 Les biosimilaires | Table des tableaux 8 TABLE DES TABLEAUX Tableau 1. Expiration des brevets du top des biomédicaments ............................................. 16 Tableau 2. Biosimilaires approuvés par l'EMA ......................................................................... 19 Tableau 3. Biosimilaires approuvés par l'EMA (suite) .............................................................. 20 Tableau 4. Différences entre les médicaments chimiques et les médicaments biologiques .. 22 Tableau 5. Choix du système hôte pour la production d'une protéine recombinante ........... 27 Tableau 6. Principaux paramètres à évaluer et exemples de méthodes utilisées pour la caractérisation des produits biologiques ................................................................................. 46 Tableau 7. Contrôles de routine les plus fréquents des produits biologiques ........................ 49 Tableau 8. Données requises pour l’évaluation d’un produit générique et d’un produit biosimilaire ............................................................................................................................... 54 Tableau 9. Guidelines de l'EMA concernant les biosimilaires .................................................. 56 Tableau 10. Comparaison du concept de biosimilaire à travers les principaux acteurs du marché des biosimilaires .......................................................................................................... 86 Tableau 11. Comparaison du concept de biosimilaire à travers les principaux acteurs du marché des biosimilaires (suite) .............................................................................................. 87 Les biosimilaires | Liste des abréviations 9 LISTE DES ABREVIATIONS ADN : Acide DésoxyriboNucléique AMM : Autorisation de Mise sur le Marché ANSM : Agence Nationale de sécurité du Médicament A4F : Asymmetric Flow Field Flow Fractionation - Fractionnement par flux-force dans un canal asymétrique ATNC : Agents Transmissibles Non Conventionnels AUC : Area Under the Curve – Aire sous la courbe BPCI : Biologics Price Competition and Innovation Act - Loi américaine sur l'innovation et la concurrence dans le prix des produits biologiques CGE : Capillary Gel Electrophoresis – Electrophorèse capillaire en gel CTD : Common Technical Document – Document technique commun DCI : Dénomination Commune Internationale ou INN (International Nonproprietary Name) ELISA : Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay - Essai d'immuno-absorption enzymatique EMA : European Medicines Agency – Agence Européenne des Médicaments FDA : Food and Drug Administration – Agence américaine des médicaments et des produits alimentaires FD&C : Food, Drug, and Cosmetic Act – Loi américaine sur les produits alimentaires, les médicaments et les cosmétiques FSH : Hormone Folliculo-Stimulante FT-IR : Fourier Transformed InfraRed spectroscopy - Spectroscopie Infrarouge à Transformée de Fourier G-CSF : Granulocyte Colony Stimulating Factor - Facteur de croissance de la lignée granulocytaire HER2 : Human Epidemal growth factor Receptor 2 protein - Récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain HIC-HPLC : Hydrophobic Interaction Chromatography-High Performance Liquid Chromatography – Chromatographie liquide à haute performance par interaction hydrophobe HPAEC-PAD : High Performance Anion Exchange Chromatography with Pulsed Amperometric Detection – Chromatographie échangeuse d'anions à haute performance couplée à une détection ampérométrique pulsée Les biosimilaires | Liste des abréviations 10 HPLC : High Performance Liquid Chromatography – Chromatographie liquide à haute performance ICH : International Conference on Harmonisation - Conférence internationale sur l'harmonisation IEF : IsoelEctric Focusing – Focalisation isoélectrique IV : Intra-Veineuse MALDI-TOF : Matrix Assisted Laser Desorption Ionization Time-of-Flight Q-PCR : Quantitative Polymerase Chain Reaction - Amplification en chaîne par polymérase en temps réel ou PCR quantitative RMN : Résonance Magnétique Nucléaire SC : Sous-Cutanée SDS-PAGE : Sodium Dodecyl Sulfate PolyAcrylamide Gel Electrophoresis - Electrophorèse en gel de polyacrylamide contenant du dodécysulfate de sodium SEC : Size Exclusion Chromatography – Chromatographie par exclusion de taille SPR : Surface Plasmon Resonance – Résonance plasmonique de surface SRAS : Syndrome Respiratoire Aigu Sévère UI : uploads/Geographie/biomed.pdf