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salles propres n°78 24 Dossier C omme tous les acteurs économiques majeurs, les

salles propres n°78 24 Dossier C omme tous les acteurs économiques majeurs, les laboratoires phar- maceutiques utilisent les ressources natu- relles en eau. Pourtant, compa- rés à d’autres secteurs d’activité, ils demeurent de petits consom- mateurs à l’échelle industrielle et s’efforcent même de réduire tou- jours plus leur consommation. Ils sont cependant contraints à l’emploi des traitements les plus poussés de leurs eaux de process pour les besoins de leur produc- tion. Ceci est la conséquence d’un cadre réglementaire strict régis- sant leurs activités et leur impo- sant une qualité d’eau très élevée si elle entre en contact direct ou indirect avec le produit fini. L’in- dustriel de la pharmacie n’a d’autre alternative que de répondre aux exigences des Bonnes pratiques de fabrication et des pharmacopées, y compris dans le choix de son sys- tème de production d’eau. Mais malgré ces prescriptions réglemen- taires, les laboratoires peuvent se trouver en difficulté face à l’offre des filières de traitement propo- sées pour atteindre la qualité d’eau requise pour leurs besoins. L’ingé- nierie du traitement des eaux à usage pharmaceutique relève indé- niablement d’une expertise. Toute- fois, les grands principes de concep- tion des systèmes de production uSP, EP, J P Les exigences des différentes pharmacopées en matière d’eau pharmaceutique Par stéphane Kson, Laporte Euro Trois pharmacopées régissent la production d’eaux à usage pharmaceutique dans le monde : l’américaine (uSP), l’européenne (EP) et la japonaise (JP). Celles-ci présentent quelques différences suffisamment marquées pour générer des confusions et des incompatibilités entre continents. Retour sur ces subtilités réglementaires. Le secteur pharmaceutique est un gros consommateur d’eau hautement purifiées. ©Innogenetics 25 salles propres n°78 Dossier peuvent être exposés au regard de la qualité d’eau attendue. le contexte réglementaire L’eau est l’utilité la plus consommée dans l’industrie pharmaceutique. Elle est utilisée en tant qu’exci- pient, pour reconstituer un médi- cament, lors des étapes de synthèse d’un principe actif ou de la formula- tion d’un produit fini, comme l’élé- ment principal ou comme solvant dans le nettoyage des contenants, des équipements ou des condition- nements primaires [1]. L’eau intervient également dans la stérilisation des équipements et la sanitisation des systèmes (stérilisation à la vapeur ou sani- tisation à l’eau surchauffée). Elle entre donc en contact direct ou indirect avec le produit qui sera administré au patient et c’est à ce titre que le législateur a imposé un cadre réglementaire. D’une part, les Bonnes pratiques de fabrica- tion européennes (BPF) exposent les préceptes à appliquer dans l’ex- ploitation, la maintenance et le suivi des systèmes d’eaux à usage pharmaceutique et impose la sou- mission de ces systèmes au proces- sus de qualification [2 ; 3]. D’autre part, les pharmacopées décrivent les qualités physico-chi- miques et microbiologiques requises pour chacune des eaux « monogra- phiées », les méthodes d’analyse pour accepter leur conformité et leur(s) mode(s) de génération. Le principe de validation des systèmes d’eaux est par ailleurs repris dans la Pharmacopée amé- ricaine au chapitre <1231> « Water for pharmaceutical purposes » et dans le chapitre 21 de la « General Information » de la Pharmacopée japonaise intitulé « Quality control of water for pharmaceutical use » de manière plus détaillée que A Eau purifiée vrac (EPUv) PE 7 USP 35 JP 16 Mode de production Toutes les techniques sont autorisées Toutes les techniques sont autorisées Echange d’ions, distillation, osmose inverse, ultrafiltration Combinaison de ces procédés Eau d’alimentation Eau destinée à la consom- mation humaine selon direc- tive n° 98/83/CE Eau potable selon 40 CFR, part 141 (US-EPA) ou selon EU, JP autorités ou WHO Drinking water guideline Eau potable selon monographie de la pharmacopée japonaise Aspect Liquide limpide et incolore n/A Liquide limpide, insipide, inodore et incolore Carbone organique total ≤ 0,5 mg/L ≤ 0,50 mg/L n/A Substances oxydables au KMnO4 coloration légèrement rose n/A Persistance couleur rouge Endotoxines bactériennes < 0,25 UI/mL n/A n/A Conductivité à 20°C ≤ 4,3 µS/cm ≤ 1,1 µS/cm ≤ 1,1 µS/cm Conductivité à 25°C ≤ 5,1 µS/cm ≤ 1,3 µS/cm ≤ 1,3 µS/cm nO3 - ≤ 0,2 ppm n/A Testé par colorimétrie Indétectable nO2 - n/A n/A Testé par colorimétrie Indétectable Métaux lourds ≤ 0,1 ppm ≤ 0,1 ppm Testé par colorimétrie Indétectable nH4 + ≤ 0,2 ppm n/A 0,05 mg/L SO4 2- Pas de précipité avec BaCl2 - Indétectable n/A Pas de précipité avec BaCl2 Indétectable Cl- Pas de précipité avec AgnO3 - Indétectable n/A Pas de précipité avec AgnO3 Indétectable Aluminium ≤ 10 ppb n/A n/A Calcium et magnésium Testé par indicateurs colorés n/A n/A pH Testé par indicateurs colorés n/A Testé par indicateurs colorés Résidus secs 0,001 % n/A ≤ 1,0 mg/100 mL Dénombrement de germes microbiologiques 100 UFC/mL 100 UFC/mL 100 UFC/mL En jaune, analyse nécessaire uniquement si l’EPuv est destinée aux préparations pour dialyse. En orange, soit l’une ou l’autre méthode. En vert, test non nécessaire si la conductivité correspond à celle de l’EPPI. En rose, test à documenter si le système est neuf (uSP <1231>). salles propres n°78 26 Dossier dans les BPF. Ces deux textes n’ont pas d’équivalent dans la Pharmacopée européenne. La Phar- macopée américaine (USP) et la Pharmacopée japonaise (JP) sont avec la Pharmacopée européenne (PE) les trois référentiels intégrés dans le système d’harmonisation internationale des normes. Les trois textes se cantonnent à citer les procédés autorisés pour produire les eaux à usage phar- maceutiques utilisées dans l’in- dustrie : l’eau purifiée vrac (EPUv), l’eau hautement purifiée vrac (EHPv, en Europe uniquement) et l’eau pour préparation injectable (EPPIv). À l’exception de la PE qui n’admet que la distillation pour générer de l’eau pour prépara- tion injectable en Europe et qui a réaffirmé sa position en 2008 [4], les autres eaux peuvent être pro- duites, en fonction des pharma- copées, par d’autres procédés tels que l’osmose inverse, l’échange d’ions, l’ultrafiltration, la déioni- sation ou tout autre procédé appro- prié, équivalent ou supérieur. Ce qui offre a priori une grande lati- tude quant au choix de la filière de traitement à partir du moment où les spécifications en termes de qualité d’eau sont rencontrées et si le système est validé. Une exigence est toutefois reprise dans chacune des trois pharma- copées : les eaux à usage pharma- ceutique ne doivent être générées qu’à partir d’une eau destinée à la consommation humaine, dont une monographie existe unique- ment dans la JP. Il faut donc trai- ter, le cas échéant, l’eau d’alimen- tation d’un système et la rendre conformes aux critères de pota- bilité de la FDA [5], de la directive européenne n° 98/83/CE ou de la monographie de l’eau potable selon la JP en fonction de la natio- nalité de l’autorité de tutelle. B Eau pour préparation injectable vrac (EPPIv) PE 7 USP 35 JP 16 Mode de production Génération exclusivement par distillation Distillation ou procédés équivalents ou supérieurs en termes d’abattement des endotoxines et de micro-organismes Distillation, RO/UF (seulement si source = PW) Combinaison de ces procédés Eau d’alimentation Eau destinée à la consom- mation humaine selon Directive n° 98/83/CE Eau potable selon 40 CFR, part 141 (US-EPA) ou selon EU, JP autorités ou WHO Drinking water guideline Eau potable selon autorités japonaises Eau purifiée d’après JP si procédé RO/UF Aspect Liquide limpide et incolore n/A n/A Carbone Organique Total ≤ 0,5 mg/L ≤ 0,50 mg/L ≤ 0,50 mg/L (test si RO/UF) Substances oxydables au KMnO4 n/A n/A Persistance couleur rouge Endotoxines bactériennes < 0,25 UI/mL < 0,25 EU/mL < 0,25 EU/mL Conductivité à 20 °C ≤ 1,1 µS/cm ≤ 1,1 µS/cm ≤ 1,1 µS/cm Conductivité à 25 °C ≤ 1,3 µS/cm ≤ 1,3 µS/cm ≤ 1,3 µS/cm nO3 - ≤ 0,2 ppm n/A Testé par colorimétrie Indétectable nO2 - n/A n/A Testé par colorimétrie Indétectable Métaux lourds ≤ 0,1 ppm ≤ 0,1 ppm Testé par colorimétrie Indétectable nH4 + n/A n/A 0,05 mg/L SO4 2- n/A n/A Pas de précipité avec BaCl2 - Indétectable Cl- n/A n/A Pas de précipité avec AgnO3 - Indétectable Aluminium ≤ 10 ppb n/A n/A Calcium et magnésium n/A n/A n/A pH n/A n/A Testé par indicateurs colorés Résidus secs n/A n/A ≤ 1,0 mg/100 mL Dénombrement de germes microbiologiques 10 UFC/100 mL 10 UFC/100 mL 10 UFC/100 mL En jaune, si l’EPPIv est destinée à des préparations pour dialyse. En rose, test à documenter si nouveau système (uSP <1231>). Maîtrise des biocontaminations et désordres des process et fluides ultrapurs (eau, air, vapeur) S Diagnostic S Formation S Audit S Solutions S Expertise eKope 167, avenue Lyautey 06000 NICE - France Tel: (+33) 4 92 000 864 email: info@ekope.com Conformité aux exigences BPF, cGMP, EMA, USP, ICH, ISO/CEN Pharmacie, cosmétique médical-santé, électronique ® Services & Solutions Cleantech eKope 27 salles propres n°78 Dossier D’autres textes existent mais ne revêtent pas un caractère oppo- sable en cas d’audit réglemen- taire. Ils sont soit issus des auto- rités [6], soit rédigés par des organisations reconnues par la profession [7], soit intégrés au système documentaire qualité de certains laboratoires et appli- qués en tant que spécifi cations internes. Nombre d’entre eux sont de véritables outils d’aide à la conception, à la uploads/Industriel/ les-exigences-des-differentes-pharmacopees-en-matiere-d-x27-eau-pharmaceutique.pdf