ASSOCATION ASSOCATION DES DES PRATICIENS PRATICIENS DE DE GÉNÉTIQUE GÉNÉTIQUE M
ASSOCATION ASSOCATION DES DES PRATICIENS PRATICIENS DE DE GÉNÉTIQUE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE MOLÉCULAIRE (ANPGM) (ANPGM) Syndrome de Prader Willi Page : 1/10 Référence : ANPGM_ 046 Numéro de version : 1.0 Date de Création : Mai 2009 Date de validation en assemblée plénière: 15/06/2009 Date de la remise à jour : Motif : Validation : Nom Hôpital Date Rédacteur(s) Perrine MALZAC CHU La Timone AP-HM Marseille Mai 2009 Vérificateur(s) Sous-groupe Retard Mental 15/06/2009 Approbateur(s) Bureau ANPGM : Michel GOOSSENS Marc DEPLECH Michel VIDAUD Hôpital Henri Mondor-APHP Hôpital Cochin-APHP Hôpital Beaujon-APHP 15/06/2009 1 ASSOCATION ASSOCATION DES DES PRATICIENS PRATICIENS DE DE GÉNÉTIQUE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE MOLÉCULAIRE (ANPGM) (ANPGM) Syndrome de Prader Willi Page : 2/10 Référence : ANPGM_ 046 Numéro de version : 1.0 I. Rappels sur la pathologie Le syndrome de Prader-Willi (PWS) est une maladie génétique rare, associé à une hypotonie majeure pendant la période néonatale et les deux premières années de vie ; puis de l'enfance à l'âge adulte, les problèmes principaux sont l'apparition d'une hyperphagie avec le risque d'obésité morbide, des difficultés d'apprentissage et des troubles du comportement. Il est dû à une anomalie du chromosome 15 et concerne environ un cas sur 15 à 20 000 naissances. À la naissance, ces enfants présentent une hypotonie particulièrement sévère qui s'améliore partiellement. Elle explique les troubles de la succion-déglutition et le décalage des acquisitions. Des traits caractéristiques (front étroit, yeux en amande, lèvre supérieure fine et coins de la bouche tombants) ainsi que des pieds et des mains très petits sont fréquemment observés. Dès l'âge de deux ans, il y a un risque d'installation d'une obésité sévère, due à une absence de satiété avec une hyperphagie qui s'aggrave rapidement et qui explique une grande partie de la morbidité et de la mortalité de ces patients. On observe des anomalies hypothalamohypophysaires, associant un retard statural dû à un déficit en hormone de croissance et un développement pubertaire incomplet. Le déficit intellectuel est rarement majeur et est extrêmement variable d'un enfant à l'autre. Il est associé à des difficultés d'apprentissage et d'expression orale majorées par les troubles psychologiques et comportementaux quand ils sont présents. Chez l'adulte, les complications liées à la maladie et essentiellement à l'obésité ainsi que les difficultés d'autonomie, restent encore très importantes. Il s'agit d'une affection très hétérogène sur le plan clinique et génétique. La suspicion diagnostique de la maladie est clinique (critères d'Holm et al. de 1993, revus en 2001) et sa confirmation génétique. Le syndrome de Prader-Willi est lié à la perte de fonction d'un ou plusieurs gènes dans la région 15q11-q12, soumise à une empreinte parentale. Le(s) gène(s) impliqué(s) s'exprime(nt) à partir du chromosome paternel. La perte de la région PWS d'origine paternelle peut faire intervenir trois mécanismes génétiques : une délétion paternelle, une disomie uniparentale maternelle, des anomalies de l'empreinte génétique. Ces anomalies génétiques sont souvent accidentelles et sporadiques et la récurrence familiale est très rare. Il est nécessaire de mettre en place une prise en charge globale et multidisciplinaire. Modifié d’après Source : Orphanet, Auteurs : Dr G. Diene, A. Postel-Vinay, G. Pinto, M. Polak , M. Tauber (juin 2007)* www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php : syndrome de Prader-Willi II. Prérequis cliniques pour l'analyse génétique A. Proposant : Nouveau-né : Hypotonie néonatale Hypogonadisme chez le garçon Enfant : Obésité avec hyperphagie ; trouble du comportement alimentaire Retard psychomoteur, difficultés d’apprentissage Dysmorphie faciale ; retard de croissance Hypogonadisme chez le garçon 2 ASSOCATION ASSOCATION DES DES PRATICIENS PRATICIENS DE DE GÉNÉTIQUE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE MOLÉCULAIRE (ANPGM) (ANPGM) Syndrome de Prader Willi Page : 3/10 Référence : ANPGM_ 046 Numéro de version : 1.0 Adulte : Obésité Retard mental modéré Dysmorphie faciale Histoire clinique évocatrice B. Apparenté non atteint Des prélèvements sanguins des parents pourront être demandés afin de permettre de caractériser l’anomalie moléculaire en cause chez le proposant (délétion de la région 15q11q12 ; disomie monoparentale ; défaut d’empreinte). C. Diagnostic prénatal Le diagnostic prénatal peut être réalisé : - à la demande des parents, malgré le faible risque de récidive, à la recherche de l’anomalie moléculaire identifiée chez le proposant - sur signe d’appel échographique à type de diminution des mouvements fœtaux - suite à la découverte d’un remaniement chromosomique impliquant le chromosome 15 (sur un des caryotypes parentaux et / ou sur le caryotype fœtal) III. Arbres décisionnels pour l'analyse génétique ww.emqn.org, see Best Practice, see PWS A. Anomalies génétiques La région du génome 15q11q12 impliquée dans le PWS est soumise à une empreinte parentale, c’est-à-dire que les séquences d’origine paternelles et maternelles sont méthylées différemment. Le PWS est lié à une absence de contribution paternelle selon divers mécanismes résumés dans le tableau suivant. 3 ASSOCATION ASSOCATION DES DES PRATICIENS PRATICIENS DE DE GÉNÉTIQUE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE MOLÉCULAIRE (ANPGM) (ANPGM) Syndrome de Prader Willi Page : 4/10 Référence : ANPGM_ 046 Numéro de version : 1.0 Origine parentale du chromosome 15q11q13 Fréquence Phénotype Risque de récurrence Maternel Paternel + + Normal Normal + - Délétion Paternelle 70% PWS 1% ++ 0 DUP Maternelle 28% 1% + + Défaut d’empreinte 2% Jusqu’à 50% + - Délétion secondaire à un remaniement chromosomique hérité quelques cas 15% + : présence fragment chromosomique 15q11q13 - : délétion fragment chromosomique 15q11q13 ++ : DUP = Disomie Uni Parentale (isodisomie ou hétérodisomie) 0 : absence du chromosome 15 B. Etude du Proposant Voir Figure 1 : FISH avec une sonde de la région 15q11q12 permet d’identifier directement les délétions de la région 15q11q12 ne permet pas d’identifier les disomies monoparentales et les défauts d’empreinte et/ou Analyse de méthylation MS-PCR ou MS-MLPA ou Southern blot digest NotI+XbaI (ou équivalent) / sonde SNRPN ou RT-PCR SNRPN permettant de confirmer le diagnostic mais ne permettant pas de faire la distinction entre délétion paternelle de la région 15q11q12, disomie monoparentale maternelle ou défaut d’empreinte ne permettant pas d’identifier les anomalies en mosaïque Si le diagnostic est confirmé par une des techniques d’analyse de la méthylation: 4 ASSOCATION ASSOCATION DES DES PRATICIENS PRATICIENS DE DE GÉNÉTIQUE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE MOLÉCULAIRE (ANPGM) (ANPGM) Syndrome de Prader Willi Page : 5/10 Référence : ANPGM_ 046 Numéro de version : 1.0 Analyse de ségrégation parents-enfant avec des marqueurs microsatellites situés en 15q11q12 et sur le chromosome 15 en dehors de la région 15q11q12 (et/ou FISH avec une sonde de la région 15q11q12) permettant de déterminer le mécanisme mutationnel en cause : - délétion paternelle de la région 15q11q12 - disomie monoparentale maternelle - défaut d’empreinte permettant d ‘évaluer le risque de récurrence. L’estimation du risque de récurrence nécessite également la réalisation d’un caryotype de l’enfant (recherche translocation associée à une délétion ou à une disomie, petit chromosome 15 surnuméraire associé à une disomie, …) et de ses parents (recherche translocation ou inversion). permettant d’offrir la possibilité d’un diagnostic prénatal. 5 ASSOCATION ASSOCATION DES DES PRATICIENS PRATICIENS DE DE GÉNÉTIQUE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE MOLÉCULAIRE (ANPGM) (ANPGM) Syndrome de Prader Willi Page : 6/10 Référence : ANPGM_ 046 Numéro de version : 1.0 Figure 1 : Proposant Caryotype +/- FISH (recherche de remaniement impliquant 15q11q12 : délétion, translocation, inversion, 15 surnuméraire) Analyse de méthylation (MS-PCR, MS-MLPA , southern blot) ou RT-PCR SNRPN Normale ou remaniement équilibré du 15 Délétion Absence de contribution paternelle Normal Diagnostic PWS exclu Diagnostic PWS confirmé Diagnostic PWS confirmé : délétion Analyse parents-proposant de plusieurs marqueurs microsatellites du 15 Diagnostic PWS (défaut d’empreinte) Diagnostic PWS (délétion) Diagnostic PWS (disomie) Analyse de la méthylation 2ème technique Etude du caryotype des parents recherche de remaniement impliquant 15q11q12 : délétion en mosaïque, translocation, inversion, … Recherche d’une « mutation » du centre de l’empreinte 6 ASSOCATION ASSOCATION DES DES PRATICIENS PRATICIENS DE DE GÉNÉTIQUE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE MOLÉCULAIRE (ANPGM) (ANPGM) Syndrome de Prader Willi Page : 7/10 Référence : ANPGM_ 046 Numéro de version : 1.0 C. Diagnostic prénatal Voir Figure 2 C.1. En cas de délétion paternelle ou de disomie maternelle chez le proposant : Diagnostic direct Par analyse de ségrégation parents-foetus avec des marqueurs microsatellites situés en 15q11q12 (ceux testés chez le cas index) sur CVS, LA ou sang fœtal. Cette technique permet de contrôler l’absence de contamination maternelle du prélèvement fœtal. + / - Par étude de la méthylation (Southern blot digest NotI+XbaI (ou équivalent) / sonde SNRPN ou MS-PCR ou MS-MLPA) sur LA en culture. C.2. En cas de défaut d’empreinte chez le proposant : Diagnostic indirect d’exclusion sur CVS, LA ou sang fœtal par analyse de ségrégation parents-foetus avec des marqueurs microsatellites situés en 15q11q12. Ce type de diagnostic permet le contrôle d’éventuelle contamination maternelle dans le prélèvement fœtal. Si le fœtus est considéré « à risque » après diagnostic indirect d’exclusion : diagnostic direct sur LA en culture par analyse de méthylation (Southern blot digest NotI+XbaI ou équivalent / sonde SNRPN ou MS-PCR ou MS-MLPA). ou Diagnostic direct par analyse de la méthylation (Southern blot digest NotI+XbaI ou équivalent / sonde SNRPN ou MS-PCR ou MS-MLPA) sur LA en culture. L’analyse de ségrégation parents-foetus réalisée en parallèle (avec des marqueurs microsatellites du chromosome 15) permet de contrôler l’absence de contamination maternelle du prélèvement fœtal. C.3. En cas de remaniement chromosomique uploads/Sante/ anpgm-046-syndrome-de-prader-willi.pdf
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Licence et utilisation
Gratuit pour un usage personnel Attribution requise- Détails
- Publié le Sep 25, 2022
- Catégorie Health / Santé
- Langue French
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