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Pr. GOUZI Hicham Laghouat le, 05 Avril 2020 Module : Pharmacologie 3ème Année L

Pr. GOUZI Hicham Laghouat le, 05 Avril 2020 Module : Pharmacologie 3ème Année Licence Biochimie Chapitre 3. Pharmacocinétique : Métabolisme des médicaments 1/ Introduction Les médicaments une fois entré dans l’organisme par n’importe qu’elle voie d’administration ils subissent plusieurs réactions de biotransformation au niveau de nombreux tissus comme le foie, les reins, les intestins, les poumons, les glandes surrénales, la peau et le plasma. Ces réactions font intervenir des systèmes enzymatiques localisés dans la fraction soluble des tissus, dans des mitochondries et dans les microsomes qui proviennent du réticulum endoplasmique. 2/ Définition du métabolisme Le métabolisme d’un médicament correspond à sa transformation par des réactions enzymatiques en un ou plusieurs composés, dits métabolites qui peuvent être pharmacologiquement très actifs, inactifs ou parfois toxiques. Le métabolisme est une des phases de l’élimination d’un médicament : les différentes étapes du métabolisme conduisent à la formation de substances hydrosolubles plus facilement élimées par les milieux aqueux que sont les urines, la bile, la salive ou la sueur. Le métabolisme des médicaments n’aboutit pas forcément à son inactivation. Ainsi les prodrogues (ou promédicament) inactifs pharmacologiquement, sont rapidement métabolisés en métabolites phamacologiquement actifs. 3/ Conséquences du métabolisme Le but principal de la biotransformation des xénobiotiques, molécules le plus souvent lipophiles, (cas des médicaments : substance chimique étrangère non alimentaire introduite dans l’organisme est susceptible d’altérer un ou plusieurs processus physiologiques) est l’obtention de molécules hydrophiles plus faciles à éliminer. Le métabolisme des médicaments entraine d’une une baisse de leur activité et par conséquent leur élimination et d’autre part à l’amplification de leur activité ou leur toxicité. 4/ Localisation du métabolisme Le métabolisme des médicaments se déroule au niveau de nombreux tissus : foie, rein, poumon, intestin,… etc. Le foie en raison de sa vascularisation et de sa richesse en enzymes joue un rôle primordial par rapport aux autres organes. Dans la cellule, l’activité de métabolisation des médicaments est importante au niveau du réticulum endoplasmique (microsomes) et dans le cytosol. 5/ Les principales voies du métabolisme On distingue deux grandes phases dans le métabolisme des médicaments (Figure 1) : 5.1 Les réactions de la phase I : Les réactions de la phase I sont des réactions d’oxydation, d’hydrolyse et de réduction qui aboutissent au changement de la structure des médicaments par addition ou élimination d’un groupement chimique. Les métabolites formés au cours de cette phase ont des groupes fonctionnels hydroxyles (OH), amines (NH2) ou carboxyles (COOH) et peuvent réagir avec des composés endogènes pour former des conjugués hautement solubles et qui seront facilement éliminés par voie urinaire. Différents systèmes enzymatiques sont impliqués dans cette phase dont le plus important est le cytochrome P450 (CYP 450) (monooxygènases à noyau hème) qui catalyse des réaction d’oxydation et de réduction en présence d’oxygène et de NADPH,H+. Les CYP 450 peuvent être inhibées ou induites par les médicaments ou des aliments ce qui provoque les interactions médicamenteuses. Les inducteurs des CYP 450 augmentent le métabolisme des autres médicaments et diminuent de ce fait leur taux plasmatique, donc leur effet (inefficacité). Par contre, les inhibiteurs enzymatiques diminuent le métabolisme des autres médicaments et augmentent de ce fait leur taux plasmatique, donc leur effet (surdosage : risque de toxicité). 5.2 Les réaction de la phase II : Il s’agit des réactions de conjugaisons qui aboutissent à la formation des substances conjuguées hydrosolubles et facilement éliminables par les voies urinaires ou biliaires. Les médicaments ou leur métabolites subissent différentes réactions de conjugaisons (glucuro ou glucurono conjugaison ; sulfo-conjugaison (sulfo-transférase cytosoliques) ; acétylation ; alkylation ; conjugaison au glutathion (glutathion-S-transférase)…ect.) pour donner un produit conjugué le plus souvent inactif, hautement polaire (très hydrosoluble) qui sera rapidement excrété par le rein dans les urines et par la bile dans les fèces. 6/ Facteurs de variation du métabolisme Le métabolisme hépatique des médicaments est influencé par : les interactions médicamenteuses, les états physiologiques (âge, sexe, contrôle génétiques) et pathologiques de l’individu (malnutrition, insuffisance hépatorénale), la voie d’administration et la dose administrée du médicament. Figure 1. Le métabolisme des médicaments. 6/ Variation des effets des médicaments et leur interaction L’’effet d’un médicament est lié à trois situations : 1/ Au patient : âge, poids, état physiologique, état pathologique, l’accoutumance (toxicomanie), rythme biologique (sommeil et éveil) état nutritionnel et état génétique ; 2/ Lié au médicament : l’activité d’un médicament dépend aussi de sa biodisponibilité, de sa concentration (dose) et de son mode d’administration ; 3/ A l’interaction médicamenteuse : L’association de deux ou plusieurs médicaments provoque des effets indésirables parfois graves. On observe soit une synergie (augmentation de l’effet thérapeutique : effet agoniste) ou une diminution de la fonction du médicament (effet antagoniste). uploads/Sante/ chapitre-3-metabolisme-des-medicaments-3eme-annee-licence-biochimie-1.pdf