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AVERTISSEMENT Ce document est le fruit d'un long travail approuvé par le jury de soutenance et mis à disposition de l'ensemble de la communauté universitaire élargie. Il est soumis à la propriété intellectuelle de l'auteur. Ceci implique une obligation de citation et de référencement lors de l’utilisation de ce document. D'autre part, toute contrefaçon, plagiat, reproduction illicite encourt une poursuite pénale. Contact : ddoc-theses-contact@univ-lorraine.fr LIENS Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 122. 4 Code de la Propriété Intellectuelle. articles L 335.2- L 335.10 http://www.cfcopies.com/V2/leg/leg_droi.php http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm UNIVERSITE HENRI POINCARE - NANCY 1 2008 FACULTE DE PHARMACIE LA MA~TRISE DES CHANGEMENTS DANS UN SITE DE PRODUCTION PHARMACEUTIQUE THESE Présentée et soutenue publiquement Le 10 octobre 2008 pour obtenir le Diplôme d'Etat de Docteur en Pharmacie par Siham EL HAIMER née le 2 1 septembre 1982 à Casablanca (Maroc) Membres du Jury Président : M. Alain Nicolas Juges : Professeur Faculté de Pharmacie de Nancy Mme Agnès Pierson Pharmacien Responsable Laboratoire AZ Reims Mme Michèle Labrude Pharmacien Pharmacie Centrale, CHU Nancy UNIVERSITE HENRI POINCARE - NANCY 1 2008 FACULTE DE PHARMACIE LA MA~TRISE DES CHANGEMENTS DANS UN SITE DE PRODUCTION PHARMACEUTIQUE THESE Présentée et soutenue publiquement Le 10 octobre 2008 pour obtenir le Diplôme dlEtat de Docteur en Pharmacie par Siham EL HAIMER née le 21 septembre 1982 à Casablanca (Maroc) Membres du Jury Président : M. Alain Nicolas Professeur Faculté de Pharmacie de Naiicy Juges : Miiie Agiiès Piersoii Pliariiiacieii Responsable Laboratoire AZ Reiiiis Mme Miclièle Labrude Pharmacieii Pliarinacie Ceiitrale, CHU Naiicy UNIVERSITE Henri Poincaré - Nancy 1 FACULTE DE PHARMACIE DOYEN Chantal FINANCE Vice-Doyen Francine PAULUS Président du Conseil de la Pédagogie Pierre LABRUDE Responsable de la Commission de la Recherche Jean-Claude BLOCK Directeur des Etudes Gérald CATAU Wesponsable de la Commission des Relations Internationales Janine SCHWARTZBROD Responsable de la Commuaiication Francine KEDZIEREWICZ Wesponsable de la Commission Hygiène Sécurité Laurent DIE2 Responsable de la filière Officine : Responsables de la filière Industrie : Responsable du CEPH : (Coiiège d'Enseignement Pharmaceutique Hospitalier) Doyen Honoraire : Claude VIGNERON Professeurs Honoraires Roger BONALY Thérèse GRARD Maurice HOFFMAN Michel JACQUE Lucien LALLOZ Pierre LECTARD Vincent LOPPLNET Marcel NirlEWOLET Fraîlgois MORTER Mamice PTERFTTTE Louis SCHWAXTZBROD Gérald CATAU Isabelle LARTAUD Jean-Bernard REGNOUF de VAINS Jem-Michel SMON Professeur Emérite : Gérard SIEST Marie-Claude FUZELLIER Marie-Andrée TMBS Marie-Hélène LIVERTOUX Jean-Loiiis MONAL Marie-France POCHON Anne ROVEL Maria WELLW-IPOU SSEAU Assistante Honoraire Madams BERm ENSEIGNANTS PROFESSEURS ....................... Alain ASTIER (en disponibilité) Pharmacie clinique ..................................... Jeffrey ATKINSON Pharmacologie ..................................... Gilles AULAGNER Pharmacie clinique ........................................... Alain BAGREL Biochimie .................................... Jean-Claude BLOCK Santé publique ................ Christine CAPDEVILLE-ATKINSON Pharmacologie cardiovasculaire ....................................... Chantal FINANCE Virologie, Immunologie .............................. Pascale FRIANT-MICHEL Mathématiques, Physique, Audioprothèse ......................... Marie-Madeleine GALTEAU.. Biochimie clinique .................................. Christophe GANTZER Microbiologie environnementale .............................................. Max HENRY Botanique, Mycologie .................................... Jean-Yves JOUZEAU Bioanalyse du médicament ......................................... pierre LABRUDE Physiologie, Orthopédie, Maintien à domicile Dominique LAURAIN-MATTAR.. .................... Pharmacognosie ..................................... Isabelle LARTAUD.. Pharmacologie ........................................... Pierre LEROY.. .Chimie physique générale .................................. Philippe MALNCENT.. .Pharmacie galénique ........................................ Alain MARSURA.. Chimie thérapeutique ...................................... Jean-Louis MERLIN. Biologie cellulaire ontologique ......................................... Alain NICOLAS.. Chimie analytique ................. Jean-Bernard RJ3GNOUl-de VAINS.. Chimie thérapeutique ........................................... Bertrand RMN.. Biochimie, Biologie moléculaire .............................. Janine SCHWARTZBROD Bactériologie, Parasitologie ..................................... Jean-Michel SIMON.. Economie de la santé, Législation pharmaceutique ..................................... Claude VIGNERON.. Hématologie, Physiologie MAITRES DE CONFERENCES ..................................... Monique ALBERT.. ..Bactériologie, Virologie ....................................... Sandrine BANAS.. .Parasitologie ........................................ Mariette BEAUD.. Biologie cellulaire .................................. Emmanuelle BENOIT.. .Communication et Santé ..................................... Michel BOISBRUN.. Chimie thérapeutique ..................................... Catherine BOITEUX.. Biophysique, Audioprothèse .................................. François BONNEAUX.. Chimie thérapeutique ........................................... Cédric BOURA.. Physiologie ........................................... Gérald CATAU.. Pharmacologie Jean-Claude CHEVIN.. .................................. .Chimie générale et minérale ........................................... Igor CLAROT.. .Chimie analytique Jocelyne COLLOMB.. .................................. ..Parasitologie, Organisation animale Joël COULON.. ........................................... Biochimie ......................................... Sébastien DADE.. Bio-informatique Bernard DANGIEN.. ..................................... Botanique, Mycologie Dominique DECOLIN.. .................................. Chimie analytique Béatrice DEMORE.. ...................................... Pharmacie clinique ................................... Joël DUCOURNEAU.. Biophysique, Audioprothèse, Acoustique ................................. Florence DUMARCAY.. Chimie thérapeutique ........................................ François DUPUIS.. Pharmacologie ........................................ Raphaël DUVAL.. Microbiologie clinique ........................................ Béatrice FAIVRE.. Hématologie ........................................... Luc FERRARI.. Toxicologie ...................................... Stéphane GIBAUD.. Pharmacie clinique ................................... Françoise HINZELIN.. Mycologie, Botanique ..................................... Thierry HUMBERT.. Chimie organique ....................................... Frédéric JORAND.. Santé et Environnement ............................ Francine KEDZIEREWICZ.. Pharmacie galénique ............................... Alexandrine LAMBERT.. .Informatique, Biostatistiques ...................... Brigitte LEININGER-MULLER.. Biochimie ............................... Stéphanie MARCHAND.. Chimie physique ................................... Faten MEHRI-SOUSSI.. Hématologie biologique ........................................... Patrick MENU.. Physiologie ..................................... Christophe MERLIN.. Microbiologie environnementale et moléculaire ..................................... Blandine MOREAU.. Pharmacognosie .................................. Dominique NOTTER.. ..Biologie cellulaire ..................................... Franche PAULUS.. ..Informatique ................................ Christine PERDICAIUS.. Chimie organique ......................... Caroline PERRIN-SARRADO.. Pharmacologie ........................................ Virginie PICHON.. Biophysique .............................................. Anne SAPIN.. Pharmacie galénique ................................. Marie-Paule SAUDER.. .Mycologie, Botanique ........................................ Nathalie THXLY.. Santé publique ...................................... Gabriel TROCKLE.. Pharmacologie ........................................ Mohamed ZAIOU.. Biochimie et Biologie moléculaire ........................................ Colette ZINUTTI.. Pharmacie galénique PROFESSEUR ASSOCIE .............................. Anne MAHEUT-BOS SER. Sémiologie PROFESSEUR AGREGE .................................. Christophe COCHAUD. Anglais ASSISTANT ............................................. Annie PAVIS.. Bactériologie SERVICE COMMUN DE DOCUMENTATION DE L'UNIVERSITE (SCD) ................................. Anne-Pascale PARRET.. Directeur ...................................... Frédérique FERON.. Responsable de la section Pharmacie-Odontologie de jure, en présence des maîtres de la Faculté, des conseillers de l'ordre des pharmaciens et de mes condisciples : D ' honorer ceux qui m'ont instruit dans les préceptes de mon art et de leur témoigner ma reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement. D'exercer, dans l'intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience et de respecter non seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles de l'honneur, de la probité et du désintéressement. De ne jamais oublier ma responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa dignité humaine ; en aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes connaissances et mon état pour corrompre les moeurs et favoriser des actes criminels. Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes confrères si j'y manque. (( LA FACULTE N'ENTEND DONNER AUCUNE APPROBATION, NI IMPROBATION AUX OPINIONS EMISES DANS LES THESES, CES OPINIONS DOIVENT ETRE CONSIDEREES COMME PROPRES A LEUR AUTEUR ». REMERCIEMENTS A M le Professeur Alain NICOLAS Pour m'avoir fait l'honneur de présider le jury de cette thèse, pour vos conseils avisés et votre disponibilité, veuillez recevoir le témoignage de ina gratitude et de mon plus profond respect. A Mme Agnès PIERSON Pour m'avoir conseillée et guidée dails la conception et la rédaction de ce travail, pour l'attention soutenue que vous m'avez consacrée durant mon stage ainsi que votre disponibilité, soyez assurée de toute ina gratitude. A Mme Michèle LABRUDE Pour m'avoir fait l'honileur d'être nieinbre du jury qui évaluera ce travail, veuillez croire en l'expression de ma profonde reconnaissance. A l'ensemble du personnel du Laboratoire AstraZeneca Reims En témoignage de ma reconnaissance et de mon amitié. A mes parents Pour m'avoir permis de mener à bien ines projets et pour l'amour qu'ils in'ont donné. A mon oncle Abdelhafid, sa femme Jocelyne et leurs filles Myriam, Sophia et Diana Pour leur soutien sans faille tout au long de ces années. A mes sœurs Amal et Majda Pour leur soutien pendant toutes ces années. Veuillez recevoir ines sincères reinerciements. A mes amis qui m'ont accompagnée durant ines années d'études En témoignage de mon affection. SOMMAIRE ABREVIATIONS : ................................................................................................................ 10 INTRODUCTION : ................................................................................................................ 11 1 . LA MAITRISE DES CHANGEMENTS ..................................................................... 12 .................................................................................................................... 1.1. INTRODUCTION 13 ......................................................................................................................... 1.2. DEFINITIONS 13 1.2.1. Changement ...................................................................................................... 13 ..................................................................................................... 1.2.2. ModiJication 13 ................................ 1.2.3. Maîtrise du Changement ou Contrôle des Modzjkations 14 1.3. PRINCIPAUX REFERENCIELS EXISTANTS .................................................................... 15 1.3.1 Annexe 15 du guide communautaire des BPF européennes (Qzlalzfication et validation) et le guide des BPF édition 2007/l bis [2] (41 .............................. 15 ..................................................................... 1.3.2 Textes réglementaires européens 16 1.3.3 ICH Q7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical ........................................................................................................ Ingredients 17 ................................ 1.3.4 21 CFR part 21 1 - cGMP for Finished Pharmaceuticals 17 .................................................... 1.3.5 Comparatif des différentes réglementations 17 ............................. 1.4. LES VARIATIONS : MODIFICATIONS DES TERMES D'UNE AMM 19 ................................................................................ 1.4.1 Définition d'une variation 19 .............................................................. 1.4.2 Définition d 'tme variation de Type IA 20 .................................................................. 1.4.3 Définition d'une variation Type IB 20 .............................................................. 1.4.4 Définitiorz d'une Variation de Type II 20 ........................................................................ 14.5 Arrêté français du 7 mars 2005 20 1.5. IMPLICATION DE L'ASSURANCE QUALITE DANS LA MAITRISE DES .................................................................................................................... CHANGEMENTS 21 ........................................................... 1.5.1 Définition de 1 'Assurance Qualité (AQ) 21 ............................................. 1.5.2 Rôle de 1 'AQ dans la Maîtrise des Changements 22 II . LES DIFFERENTS TYPES DE CHANGEMENTS OU MODIFICATIONS ........ 23 .............................................. 11.1. LES MODIFICATIONS LIEES AUX INFRASTRUCTURES 24 11.2. LES MODIFICATIONS LIEES AU PROCEDE ..................................................................... 25 ....................................... 11.2.1. Les r~zodzficatiorzs liées aux procédés de fabricatiorz 25 11.2.2. Les 17zodzjications liées aux équipements .................................................... 25 11.2.3. Les nzodzficatiorzs liées aux locaztx ................................................................... 26 11.3. LES MODIFICATIONS ANALYTIQUES ............................................................................. 26 ......................................................................................................... 11. 3.1 Les causes 26 ....................................................................................................... . II 3.2 Les impacts 27 11.4. LES MODIFICATIONS LIEES AUX MATIERES PREMIERES ET AUX ARTICLES DE CONDITIONNEMENT ......................................................................................................... 28 ......................................................................................................... 11.4.1 Les causes 28 ....................................................................................................... . II 4.2 Les impacts 28 ........ 11.5. LES MODIFICATIONS CHEZ LES FOURNISSEURS ET LES SOUS-TRAITANTS 29 ................................. 11.6. LES MODIFICATIONS LIEES AUX SYSTEMES INFORMATISES 30 III . MISE EN PLACE D'UN SYSTEME DE MAITRISE DES CHANGEMENTS ..... 31 ................................................................................................................... . III 1 LES PRE-REQUIS 32 111.2 LES DOMAINES D'APPLICATION ..................................................................................... 32 uploads/Sante/ scdpha-t-2008-el-haimer-siham 1 .pdf