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1 Université de Lille Faculté de pharmacie de Lille Année Universitaire 2018/20

1 Université de Lille Faculté de pharmacie de Lille Année Universitaire 2018/2019 THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE Soutenue publiquement le 7 décembre 2018 Par Antoine RIFFLART _____________________________ Le management de la qualité dans l’industrie pharmaceutique, cas appliqué à l’annexe 16 des BPF _____________________________ Membres du jury : Président: KARROUT Youness, Maitre de conférence – Laboratoire de pharmacotechnie industrielle – Faculté de pharmacie de Lille Directeur, conseiller de thèse : KARROUT Youness, Maitre de conférence – Laboratoire de pharmacotechnie industrielle – Faculté de pharmacie de Lille Assesseur: HAMOUDI-BEN YELLES Mounira, Maitre de conférence – laboratoire de pharmacotechnie industrielle – Faculté de pharmacie de Lille Membre extérieur: WAUTELET Anne-Lise, Responsable Qualité – Delpharm Lille 2 Université de Lille Président : Jean-Christophe CAMART Premier Vice-président : Damien CUNY Vice-présidente Formation : Lynne FRANJIÉ Vice-président Recherche : Lionel MONTAGNE Vice-président Relations Internationales : François-Olivier SEYS Directeur Général des Services : Pierre-Marie ROBERT Directrice Générale des Services Adjointe : Marie-Dominique SAVINA Faculté de Pharmacie Doyen : Bertrand DÉCAUDIN Vice-Doyen et Assesseur à la Recherche : Patricia MELNYK Assesseur aux Relations Internationales : : Philippe CHAVATTE Assesseur à la Vie de la Faculté et aux Relations avec le Monde Professionnel : Thomas MORGENROTH Assesseur à la Pédagogie : Benjamin BERTIN Assesseur à la Scolarité : Christophe BOCHU Responsable des Services : Cyrille PORTA Liste des Professeurs des Universités - Praticiens Hospitaliers Civ. NOM Prénom Laboratoire Mme ALLORGE Delphine Toxicologie M. BROUSSEAU Thierry Biochimie M. DÉCAUDIN Bertrand Pharmacie Galénique M. DEPREUX Patrick ICPAL M. DINE Thierry Pharmacie clinique Mme DUPONT-PRADO Annabelle Hématologie M. GRESSIER Bernard Pharmacologie M. LUYCKX Michel Pharmacie clinique M. ODOU Pascal Pharmacie Galénique M. STAELS Bart Biologie Cellulaire Faculté de Pharmacie de Lille 3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX ( 03.20.96.40.40 - ! : 03.20.96.43.64 http://pharmacie.univ-lille2.fr 3 Liste des Professeurs des Universités Civ. NOM Prénom Laboratoire M. ALIOUAT El Moukhtar Parasitologie Mme AZAROUAL Nathalie Physique M. BERTHELOT Pascal Onco et Neurochimie M. CAZIN Jean-Louis Pharmacologie – Pharmacie clinique M. CHAVATTE Philippe ICPAL M. COURTECUISSE Régis Sciences végétales et fongiques M. CUNY Damien Sciences végétales et fongiques Mme DELBAERE Stéphanie Physique M. DEPREZ Benoît Lab. de Médicaments et Molécules Mme DEPREZ Rebecca Lab. de Médicaments et Molécules M. DUPONT Frédéric Sciences végétales et fongiques M. DURIEZ Patrick Physiologie M. FOLIGNE Benoît Bactériologie M. GARÇON Guillaume Toxicologie Mme GAYOT Anne Pharmacotechnie Industrielle M. GOOSSENS Jean François Chimie Analytique M. HENNEBELLE Thierry Pharmacognosie M. LEMDANI Mohamed Biomathématiques Mme LESTAVEL Sophie Biologie Cellulaire M. LUC Gerald Physiologie Mme MELNYK Patricia Onco et Neurochimie M. MILLET Régis ICPAL Mme MUHR – TAILLEUX Anne Biochimie Mme PAUMELLE-LESTRELIN Réjane Biologie Cellulaire Mme PERROY Anne Catherine Législation Mme ROMOND Marie Bénédicte Bactériologie Mme SAHPAZ Sevser Pharmacognosie M. SERGHERAERT Eric Législation Mme SIEPMANN Florence Pharmacotechnie Industrielle M. SIEPMANN Juergen Pharmacotechnie Industrielle M. WILLAND Nicolas Lab. de Médicaments et Molécules Liste des Maîtres de Conférences - Praticiens Hospitaliers Civ. NOM Prénom Laboratoire Mme BALDUYCK Malika Biochimie Mme GARAT Anne Toxicologie Mme GOFFARD Anne Bactériologie M. LANNOY Damien Pharmacie Galénique Mme ODOU Marie Françoise Bactériologie M. SIMON Nicolas Pharmacie Galénique Liste des Maîtres de Conférences Civ. NOM Prénom Laboratoire Mme ALIOUAT Cécile Marie Parasitologie M. ANTHERIEU Sébastien Toxicologie Mme AUMERCIER Pierrette Biochimie Mme BANTUBUNGI Kadiombo Biologie cellulaire Mme BARTHELEMY Christine Pharmacie Galénique Mme BEHRA Josette Bactériologie 4 M BELARBI Karim Pharmacologie M. BERTHET Jérôme Physique M. BERTIN Benjamin Immunologie M. BLANCHEMAIN Nicolas Pharmacotechnie industrielle M. BOCHU Christophe Physique M. BORDAGE Simon Pharmacognosie M. BOSC Damien Lab. de Médicaments et Molécules M. BRIAND Olivier Biochimie M. CARNOY Christophe Immunologie Mme CARON Sandrine Biologie cellulaire Mme CHABÉ Magali Parasitologie Mme CHARTON Julie Lab. de Médicaments et Molécules M CHEVALIER Dany Toxicologie M. COCHELARD Dominique Biomathématiques Mme DANEL Cécile Chimie Analytique Mme DEMANCHE Christine Parasitologie Mme DEMARQUILLY Catherine Biomathématiques M. DHIFLI Wajdi Biomathématiques Mme DUMONT Julie Biologie cellulaire Mme DUTOUT-AGOURIDAS Laurence Onco et Neurochimie M. EL BAKALI Jamal Onco et Neurochimie M. FARCE Amaury ICPAL Mme FLIPO Marion Lab. de Médicaments et Molécules Mme FOULON Catherine Chimie Analytique M. FURMAN Christophe ICPAL Mme GENAY Stéphanie Pharmacie Galénique M. GERVOIS Philippe Biochimie Mme GOOSSENS Laurence ICPAL Mme GRAVE Béatrice Toxicologie Mme GROSS Barbara Biochimie M. HAMONIER Julien Biomathématiques Mme HAMOUDI Chérifa Mounira Pharmacotechnie industrielle Mme HANNOTHIAUX Marie-Hélène Toxicologie Mme HELLEBOID Audrey Physiologie M. HERMANN Emmanuel Immunologie M. KAMBIA Kpakpaga Nicolas Pharmacologie M. KARROUT Youness Pharmacotechnie Industrielle Mme LALLOYER Fanny Biochimie M. LEBEGUE Nicolas Onco et Neurochimie Mme LECOEUR Marie Chimie Analytique Mme LEHMANN Hélène Législation Mme LELEU-CHAVAIN Natascha ICPAL Mme LIPKA Emmanuelle Chimie Analytique Mme MARTIN Françoise Physiologie M. MOREAU Pierre Arthur Sciences végétales et fongiques M. MORGENROTH Thomas Législation Mme MUSCHERT Susanne Pharmacotechnie industrielle Mme NIKASINOVIC Lydia Toxicologie Mme PINÇON Claire Biomathématiques M. PIVA Frank Biochimie Mme PLATEL Anne Toxicologie M. POURCET Benoît Biochimie M. RAVAUX Pierre Biomathématiques Mme RAVEZ Séverine Onco et Neurochimie Mme RIVIERE Céline Pharmacognosie Mme ROGER Nadine Immunologie 5 M. ROUMY Vincent Pharmacognosie Mme SEBTI Yasmine Biochimie Mme SINGER Elisabeth Bactériologie Mme STANDAERT Annie Parasitologie M. TAGZIRT Madjid Hématologie M. VILLEMAGNE Baptiste Lab. de Médicaments et Molécules M. WELTI Stéphane Sciences végétales et fongiques M. YOUS Saïd Onco et Neurochimie M. ZITOUNI Djamel Biomathématiques Professeurs Certifiés Civ. NOM Prénom Laboratoire M. HUGES Dominique Anglais Mlle FAUQUANT Soline Anglais M. OSTYN Gaël Anglais Professeur Associé - mi-temps Civ. NOM Prénom Laboratoire M. DAO PHAN Hai Pascal Lab. Médicaments et Molécules M. DHANANI Alban Droit et Economie Pharmaceutique Maîtres de Conférences ASSOCIES - mi-temps Civ. NOM Prénom Laboratoire M. BRICOTEAU Didier Biomathématiques Mme CUCCHI Malgorzata Biomathématiques M. FRIMAT Bruno Pharmacie Clinique M. GILLOT François Droit et Economie pharmaceutique M. MASCAUT Daniel Pharmacie Clinique M. ZANETTI Sébastien Biomathématiques M. BRICOTEAU Didier Biomathématiques AHU Civ. NOM Prénom Laboratoire Mme DEMARET Julie Immunologie Mme HENRY Héloïse Biopharmacie Mme MASSE Morgane Biopharmacie ` 6 Faculté de Pharmacie de Lille 3, rue du Professeur Laguesse - B.P. 83 - 59006 LILLE CEDEX Tel. : 03.20.96.40.40 - Télécopie : 03.20.96.43.64 http://pharmacie.univ-lille2.fr L’Université n’entend donner aucune approbation aux opinions émises dans les thèses ; celles-ci sont propres à leurs auteurs. 7 SOMMAIRE : Remerciements ................................................................................................................................ 9 Introduction : ................................................................................................................................. 10 L’industrie pharmaceutique : ................................................................................................... 11 Les différentes branches de l’industrie pharmaceutique : ........................................ 12 L’industrie pharmaceutique en quelques chiffres, en France : ................................ 13 Les acteurs du médicament : ................................................................................................ 14 La qualité dans l’industrie pharmaceutique ....................................................................... 19 Les méthodes de gestion de la qualité .............................................................................. 21 La roue de Deming ................................................................................................................................. 21 Le diagramme d’Ishikawa : ................................................................................................................ 23 La règle des « cinq pourquoi » : ....................................................................................................... 24 La méthode QQOQCCP : ....................................................................................................................... 26 Le diagramme de Pareto : ................................................................................................................... 27 L’AMDEC : .................................................................................................................................................. 28 Le Six Sigma .............................................................................................................................................. 30 La règle des 8D : ..................................................................................................................................... 32 Le brainstorming .................................................................................................................................... 33 La méthode 5S : ....................................................................................................................................... 34 Les référentiels utilisés en qualité : ................................................................................... 35 Les pharmacopées ................................................................................................................................. 35 L’International Conference of Harmonization : ........................................................................ 37 ICH Q10, système qualité pharmaceutique : .............................................................................. 38 Les normes : ............................................................................................................................................. 41 Les normes ISO : ..................................................................................................................................... 42 Les Bonnes Pratiques de Fabrication : ......................................................................................... 46 L’annexe 16 des BPF ............................................................................................................................. 49 En pratique, dans l’industrie pharmaceutique : ............................................................ 54 Les audits: ................................................................................................................................................. 54 Les inspections: ...................................................................................................................................... 56 Les CAPA : .................................................................................................................................................. 57 La gestion des changements : ........................................................................................................... 58 Les réclamations « produit » : .......................................................................................................... 59 Les modifications du dossier d’AMM : .......................................................................................... 61 Cas appliqué à l’annexe 16 des BPF ........................................................................................ 63 Rappel sur l’annexe 16 : ......................................................................................................... 64 Démonstration de l’équivalence de transport entre un lot commercial, et son échantillon correspondant, du Brésil jusqu’en Europe : ............................................ 65 Introduction : ........................................................................................................................................... 65 Détail des routes de transport du lot commercial et de l’échantillon correspondant: ........................................................................................................................................................................ 66 Comparaison des conditions de température pour les deux modes de transport : .. 67 Comparaison des résultats d’analyses en fonction des conditions de transport : ..... 69 Déviations au protocole : .................................................................................................................... 72 Conclusion sur l’équivalence de transport : ............................................................................... 72 8 Analyse de risques concernant le processus d’échantillonnage : ............................ 72 Introduction : ........................................................................................................................................... 72 Risques pris en compte dans cette analyse de risque : ......................................................... 73 Probabilité d’occurrence, de détection, et sévérité d’impact : ........................................... 75 Détermination du niveau de risque : ............................................................................................. 76 Détermination du risque général : ................................................................................................. 76 Audit mené à Paulinia, au Brésil: .................................................................................................... 77 Conclusion de l’étude : ......................................................................................................................... 77 Conclusion : ................................................................................................................................ 78 9 Remerciements Je remercie Youness Karrout, président du jury, pour sa sympathie, sa bonne humeur, mais également ses cours très agréables, auxquels j’ai pu assister tout au long de mes études de pharmacie à Lille. Je tiens également à remercier Anne-Lise Wautelet, pour avoir accepté de faire partie de ce jury, mais également pour sa gentillesse et sa disponibilité permanente. Je garde un très bon souvenir de mon stage de fin de 5ème année avec vous, chez Delpharm. Merci également à Mounira HAMOUDI-BEN YELLES, pour avoir accepté de faire partie de mon jury. Un grand merci à mon cousin Thibault, qui a toujours été là pour moi, et qui a pris le temps de uploads/Sante/ 2018lilue136.pdf