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UNIVERSITE DE LIMOGES FACULTE DE PHARMACIE ************ ANNEE 2012 THESE N° STR

UNIVERSITE DE LIMOGES FACULTE DE PHARMACIE ************ ANNEE 2012 THESE N° STRATEGIES D’ENREGISTREMENT DES PRODUITS DE SANTE : UNE INTERFACE MEDICAMENT-DISPOSITIF MEDICAL CAS DES PROTEINES OSTEOGENIQUES ET DES SUBSTITUTS OSSEUX SYNTHETIQUES THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE présentée et soutenue publiquement le 23 octobre 2012 par Marie COULON née le 26 octobre 1988 à Limoges EXAMINATEURS DE LA THESE Mme le Professeur Marylène VIANA...........................................................................Président Mlle le Docteur Sonia BRISCHOUX, Pharmacien hospitalier.......................Directeur de thèse M. le Docteur Alban DHANANI, Pharmacien à l’ANSM....................................................Juge M. le Professeur Christian MABIT.......................................................................................Juge 2 3 Un problème sans solution est un problème mal posé. [A.Einstein] 4 LISTE DES ENSEIGNANTS DE LA FACULTE DE PHARMACIE DOYEN DE LA FACULTÉ : Monsieur le Professeur Jean-Luc DUROUX 1er VICE-DOYEN : Madame Catherine FAGNÈRE, Maître de Conférences 2ème VICE-DOYEN : Monsieur Serge BATTU, Maître de Conférences PROFESSEURS : BENEYTOUT Jean-Louis BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE BOTINEAU Michel BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE BROSSARD Claude PHARMACOTECHNIE BUXERAUD Jacques CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE CARDOT Philippe CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE CHULIA Albert PHARMACOGNOSIE CHULIA Dominique PHARMACOTECHNIE DELAGE Christiane CHIMIE GÉNÉRALE ET MINÉRALE DESMOULIÈRE Alexis PHYSIOLOGIE DREYFUSS Gilles MICROBIOLOGIE-PARASITOLOGIE-IMMUNOLOGIE DUROUX Jean-Luc BIOPHYSIQUE, BIOMATHÉMATIQUES ET INFORMATIQUE OUDART Nicole PHARMACOLOGIE ROUSSEAU Annick BIOSTATISTIQUE PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS – PRATICIENS HOSPITALIERS DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES : LACHATRE Gérard TOXICOLOGIE MOESCH Christian HYGIÈNE HYDROLOGIE ENVIRONNEMENT ROGEZ Sylvie BACTÉRIOLOGIE ET VIROLOGIE MAÎTRES DE CONFÉRENCES : BASLY Jean-Philippe CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE BATTU Serge CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE BEAUBRUN-GIRY Karine PHARMACOTECHNIE BILLET Fabrice PHYSIOLOGIE CALLISTE Claude BIOPHYSIQUE, BIOMATHÉMATIQUES ET INFORMATIQUE CLÉDAT Dominique CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE COMBY Francis CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE 5 COURTIOUX Bertrand PHARMACOLOGIE, PARASITOLOGIE DELEBASSÉE Sylvie MICROBIOLOGIE-PARASITOLOGIE-IMMUNOLOGIE DEMIOT Claire-Elise PHARMACOLOGIE FAGNÈRE Catherine CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE FROISSARD Didier BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE JAMBUT Anne-Catherine CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE LABROUSSE Pascal BOTANIQUE ET CRYPTOGAMIE LÉGER David BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE LIAGRE Bertrand BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE LOTFI Hayat TOXICOLOGIE MARION-THORE Sandrine CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE MARRE-FOURNIER Françoise BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLÉCULAIRE MILLOT Marion PHARMACOGNOSIE MOREAU Jeanne MICROBIOLOGIE-PARASITOLOGIE-IMMUNOLOGIE POUGET Christelle CHIMIE ORGANIQUE ET THÉRAPEUTIQUE SIMON Alain CHIMIE GÉNÉRALE ET MINÉRALE TROUILLAS Patrick BIOPHYSIQUE, BIOMATHÉMATIQUES ET INFORMATIQUE VIANA Marylène PHARMACOTECHNIE VIGNOLES Philippe BIOPHYSIQUE, BIOMATHÉMATIQUES ET INFORMATIQUE PROFESSEUR CERTIFIÉ : MARBOUTY Jean-Michel ANGLAIS ASSISTANT HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DES DISCIPLINES PHARMACEUTIQUES : IMBERT LAURENT CHIMIE ANALYTIQUE ET BROMATOLOGIE 6 REMERCIEMENTS A Madame le Professeur Marylène VIANA Professeur de Pharmacie Galénique à la faculté de pharmacie de Limoges Merci de me faire l’honneur de présider ce jury et d’avoir cru en moi pour la réalisation de cette thèse dans les délais impartis, malgré mon emploi du temps chargé en cette dernière année d’études. Je vous remercie aussi pour vos enseignements et votre disponibilité particulièrement lors de mon stage réalisé dans votre laboratoire, lors de la cinquième année industrie ainsi que pendant ces derniers mois. A Mademoiselle Sonia BRISCHOUX Pharmacien hospitalier à la Pharmacie Central du CHU de Limoges Merci d’avoir accepté de diriger cette thèse, une suite logique à mon travail réalisé en tant qu’externe au secteur des dispositifs médicaux stériles de la pharmacie et de m’avoir fait découvrir le domaine des dispositifs médicaux. A Monsieur Alban DHANANI Pharmacien et Chef de l’Unité de gestion des procédures d’AMM et de réglementation européenne à l’ANSM Merci d’avoir accepté de faire partie de ce jury et de m’avoir accueillie dans votre unité. Vous m’avez fait découvrir et apprécier les Affaires Réglementaires aussi bien à l’AFSSAPS (à l’époque…) que sur les bancs de faculté de pharmacie de Lille cette année. Mes remerciements incluent bien entendu toute l’Unité Gespare. A Monsieur le Professeur Christian MABIT Chef du service de chirurgie orthopédique et traumatologique du CHU de Limoges Merci d’avoir accepté de faire partie de ce jury. Je vous remercie aussi pour m’avoir laissée étudier les dossiers de vos patients traités par les protéines ostéogéniques, point de départ de cette thèse, ainsi que d’avoir porté attention à mon travail de cinquième année à ce sujet. 7 A mes parents Je vous ai toujours dit que je ne ferai jamais pharmacie... et voilà le résultat ! Vous avez réussi à me transmettre le virus, même si je prends pour l’instant un chemin différent de l’officine. Merci pour votre amour, vos conseils et votre soutien depuis toujours. A ma cousine Sabrina Merci pour tes encouragements sans faille, que ce soit au cours de nos conversations interminables au téléphone, par les textos longs comme cette thèse ou au cours des superbes moments passés ensemble. A mon tour de te soutenir comme cela pour ta dernière année d’études. A ma famille Particulièrement à mes grands-parents, ma tante Katty, Geoffrey, Géraldine et la p’tite Julie. A mes amis Aussi bien les amis de Gay-Lu que ceux de la fac. Merci de m’avoir encouragée durant la rédaction de cette thèse et pour tous les bons moments partagés ensemble pendant toutes ces années ainsi que ceux à venir. A Oriane et Stéphane Vous m’avez fait découvrir les AR du côté industriel chez Carl Zeiss Meditec SAS dans la bonne humeur. Un grand merci pour cela ! A Mademoiselle Madeleine JAVERLIAT Vous m’avez fait confiance durant toutes ces années et permis de découvrir les nombreuses facettes de la pharmacie hospitalière. Soyez assurée de mon profond respect et de ma reconnaissance. A Madame le Professeur Dominique CHULIA Merci de m’avoir donné envie de découvrir d’avantage la pharmacie galénique et, à travers cette matière, l’industrie pharmaceutique. C’est en grande partie grâce à vos cours et à votre disponibilité que j’ai trouvé ma voie dans les Affaires Réglementaires. Soyez assurée de mon profond respect et de ma reconnaissance. 8 SOMMAIRE LISTE DES ABBREVIATIONS LISTE DES FIGURES LISTE DES TABLEAUX INTRODUCTION PREAMBULE : COMPARAISON DES DEFINITIONS DU MEDICAMENT ET DU DISPOSITIF MEDICAL Définition du médicament Définition du dispositif médical Comparaison des deux définitions 1 CADRE REGLEMENTAIRE APPLICABLE AUX MEDICAMENTS ET CONSEQUENCES SUR LEUR DEVELOPPEMENT ET LEUR ENREGISTREMENT EN VUE DE L’OBTENTION DE L’AMM 1.1 Base légale : le Code Communautaire des médicaments (CCM) 1.2 Les phases de développement d’un médicament 1.2.1 La phase de recherche 1.2.2 La phase préclinique 1.2.3 La phase clinique 1.3 La rédaction du dossier d’AMM 1.3.1 La genèse du CTD : l’ICH 1.3.2 Les modules du CTD 1.3.3 Une nouveauté : l’eCTD 1.4 Les différents types de procédure d’enregistrement des médicaments : l’Europe des médicaments 1.4.1 La procédure nationale 1.4.2 Les procédures communautaires d’enregistrement 1.5 L’AMM 1.5.1 Définition et critères d’octroi de l’AMM 9 1.5.2 Les types d’AMM 1.5.3 Classification des médicaments lors de l’octroi de l’AMM 1.5.4 Les annexes de l’AMM 1.5.5 Droits conférés par l’AMM 1.5.6 Abrogation, suspension et retrait de l’AMM 1.5.7 Caducité de l’AMM 1.6 Après la délivrance de l’AMM : les variations 2 CADRE REGLEMENTAIRE APPLICABLE AUX DISPOSITIFS MEDICAUX ET CONSEQUENCE SUR LEUR CONCEPTION, DEVELOPPEMENT ET ENREGISTREMENT 2.1 Base légale : la directive 93/42/CEE modifiée 2.1.1 Le cadre de la « Nouvelle Approche » 2.1.2 Modifications et transposition de la Directive 93/42/CEE 2.1.3 Champ d’application de la Directive 93/42/CEE modifiée 2.2 Le marquage CE 2.2.1 Introduction au marquage CE 2.2.2 Classification des dispositifs médicaux 2.2.3 Les étapes de développement d’un dispositif médical 2.2.4 Rédaction du dossier de marquage CE 2.3 L’enregistrement des DM en Europe : l’obtention du marquage CE 2.3.1 Cas des DM de classe I, ne nécessitant pas l’intervention d’un organisme notifié 2.3.2 Cas des autres classes de dispositifs médicaux 2.3.3 Apposition du marquage CE 2.3.4 Rédaction de la déclaration CE de conformité (DCCE) 10 3 ILLUSTRATION DES STRATEGIES D’ENREGISTREMENT DES PRODUITS DE SANTE – EXEMPLE DE PRODUITS UTILISES DANS LE TRAITEMENT DES FRACTURES OSSEUSES 3.1 Le traitement des fractures osseuses 3.1.1 Physiologie de l’os 3.1.2 Fracture tibiale et traitement 3.1.3 Une complication de la fracture : les pseudarthroses 3.2 Les biomatériaux : généralités 3.2.1 Définition et propriétés des biomatériaux 3.2.2 Application aux produits de comblement osseux étudiés 3.3 Les protéines morphogéniques ou Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) : des biomatériaux classés en tant que médicament 3.3.1 Introduction aux BMPs 3.3.2 Les BMPs et le métabolisme osseux 3.3.3 Les BMPs en thérapeutique 3.4 Les céramiques phosphocalciques, des substituts osseux synthétiques classés en tant que dispositifs médicaux : exemple du BIO-1® 3.4.1 Les céramiques phosphocalciques de type TCP : généralités 3.4.2 Les céramiques phosphocalciques de type TCP en thérapeutique : l’exemple de BIO-1® CONCLUSION ANNEXE TABLE DES MATIERES BIBLIOGRAPHIE SERMENT DE GALIEN 11 LISTE DES ABBREVIATIONS ALARP As Low As Reasonably Practicable AMDEC Analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur criticité AMM Autorisation de mise sur le marché ANSM Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ASMF Active substance master file BMP Bone morphogenic protein BPL Bonnes pratiques de laboratoire CCM Code communautaire du médicament CD Committee draft CE Commission Européenne CE Conformité Européenne CEN Comité européen de normalisation CEP Certificat de conformité à la Pharmacopée Européenne CHMP Committee for Medicinal Products for Human use CJUE Cour de justice de l’Union Européenne CMC Chemistry, Manufacturing and Controls CMDh Groupe de coordination pour les procédures décentralisées et reconnaissance mutuelle – médicament humain CMS Concerned member state COMP Comité des médicaments orphelins CPP Comité de protection des personnes CRS Customer uploads/Sante/ strategies-d-x27-enregistrement-des-produits-de-sante-une-interface-medicament-dispositif-medical.pdf