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TP : Synthèse du paracétamol. Contexte du sujet : Le paracétamol se rapproche d

TP : Synthèse du paracétamol. Contexte du sujet : Le paracétamol se rapproche de l’aspirine par ses propriétés analgésiques et antipyrétiques. En revanche, il est dépourvu d'action anti-inflammatoire, et ne présente pas les contre-indications de l'aspirine. Il est présent dans de nombreux médicaments (Doliprane, Efferalgan...). La transformation chimique : Le paracétamol est synthétisé au laboratoire à partir d’anhydride éthanoïque et de 4-aminophénol en milieu aqueux. L’équation associée à la réaction s’écrit : Les amines réagissent avec les anhydrides d’acide pour conduire à des amides. La transformation associée à cette réaction est rapide et totale. Données : Composé Aspect à 25°C et sous 105 Pa (1 bar) Risques Solubilité dans l’eau Température de fusion Température d'ébullition Masse molaire en g.mol-1 4-aminophénol solide blanc 8 g.L-1 à 20°C 33 g.L-1 à 60°C 85 g.L-1 à 100°C 186 °C 109 Anhydride éthanoïque Liquide incolore Densité: 1,08 réagit avec l’eau en donnant l’acide dont il est issu -73°C 136 °C 102 Paracétamol solide blanc 10 g.L-1 à 20°C 250 g.L-1 à 100°C 168 °C 151 Acide éthanoïque liquide incolore Très grande solubilité de 0° C à 100°C 17 °C 60 1) Justifier les états physiques de l'anhydride éthanoïque et du 4-aminophénol à température ambiante (20 °C). 2) Sécurité : Quelles précautions faut-il prendre lors de cette synthèse ? NH2 OH O O O C C H3C H3C O C H3C OH O C H3C NH OH + + 4-aminophénol anhydride éthanoïque paracétamol acide éthanoïque Protocole expérimental : 1. Synthèse. Il ne faut pas oublier de mettre en route la circulation d'eau dans le réfrigérant avant de commencer à chauffer.  Dans un ballon à fond rond de 250 mL, introduire 5,0 mL d'acide acétique pur, 2,0 g de para-aminophénol et 15mL d'eau distillée.  Équiper le ballon d'un réfrigérant à eau et placer le tout dans le bain marie réglé à 80°C. Mettre en route l’agitateur magnétique.  Chauffer jusqu’à dissolution complète du para-aminophénol (environ 10 minutes sont nécessaires).  Après avoir vérifier que tout le para-aminophénol était bien dissous, éloigner l'appareil de chauffage et laisser refroidir le ballon à l'air libre.  Sous la hotte, ajouter progressivement 5,0mL d'anhydride acétique et chauffer à nouveau pendant 5min.  Retirer le système de chauffage et le remplacer par un bain d’eau glacé. 2. Cristallisation du paracétamol.  Refroidir le mélange réactionnel dans le bain d’eau glacée en maintenant l’agitation et attendre la cristallisation complète.  Filtrer sur filtre Büchner (sous pression réduite).  Rincer le solide avec un minimum d’eau glacée, puis le récupérer dans bécher. 3. Purification du paracétamol.  Dans le becher contenant le solide à purifier, introduire au maximum 20 mL d’eau distillée préalablement chauffée et continuer à chauffer le mélange placé sur un agitateur magnétique chauffant. Si la dissolution du solide n’est pas totale, ajouter encore 5 mL d’eau très chaude.  Procéder à la cristallisation lente du paracétamol purifié en le refroidissant lentement, d’abord à température ambiante, à l’eau froide du robinet puis dans le bain d’eau glacée.  Filtrer sous pression réduite les cristaux obtenus et les récupérer dans une coupelle préalablement pesée.  Sécher les cristaux dans une étuve à 80 °C. Peser les cristaux secs. 4. Caractérisation du produit par CCM. Echantillons : 1 mL d’éluant + une pointe de spatule de 4-aminophénol 1 mL d’éluant + une pointe de spatule de paracétamol synthétisé et purifié 1 mL d’éluant + une pointe de spatule de paracétamol du commerce. Révélation sous UV Questions à propos de la réaction : 1. Entourer et nommer les groupes caractéristiques présents dans la molécule de 4-aminophénol et dans celle du paracétamol. 2. A partir de la nature des réactifs et des produits, déterminer si cette réaction correspond à une : □ Substitution ? □ Addition ? □ Élimination ? 3. Dans cette réaction, l’azote est-il accepteur ou donneur d’électrons ? 4. Repérer dans la molécule d’anhydride éthanoïque les liaisons polarisées et noter les charges partielles. En déduire les sites accepteurs d’électrons. 5. Représenter par une flèche le déplacement d’électrons que l’on observe lors de la première étape de la synthèse du paracétamol. Proposer une suite possible du mécanisme réactionnel. 6. La synthèse s’effectue en milieux aqueux. a) En utilisant le tableau de données, écrire l’équation de la réaction entre l’anhydride éthanoïque et l’eau. b) D’après les conditions opératoires, quelle conclusion peut-on donner quant à la cinétique de cette réaction ? Questions à propos du protocole : 7 Quel est le rôle de l’acide éthanoïque ? 8. Pourquoi chauffe-t-on le mélange après l’ajout d’acide éthanoïque ? 7. Calculer les quantités initiales des réactifs. Déterminer le réactif limitant. 9. Quelle masse de paracétamol pourrait-on alors théoriquement obtenir ? 10. Indiquer la verrerie utilisée pour mesurer les volumes prélevés. 11. Comment élimine-t-on l’excès d’anhydride éthanoïque en fin de réaction ? 12. Pourquoi utilise-t-on de l’eau glacée pour faire apparaître les cristaux ? 13. Compléter le schéma ci-dessous de filtration sous pression réduite. 14. Après la filtration, pourquoi faut-il laver les cristaux à l’eau ? Pourquoi avec un minimum d’eau ? Pourquoi de l’eau glacée ? 15. Quel est le but d’une recristallisation ? 16. Rappeler brièvement le principe de cette technique. 17. Quelle masse de paracétamol obtient-on ? En déduire le rendement de cette synthèse. 18. Commenter le chromatogramme obtenu. Le paracétamol synthétisé est-il pur ? La synthèse est-elle achevée ? 19. Quelle autre méthode permettrait d’évaluer la pureté du paracétamol synthétisé ? Analyse du produit de synthèse : On donne le spectre RMN du produit purifié obtenu. Montrer à l’aide d’une analyse de ce spectre que la synthèse est bien réussie. Correction La transformation chimique : Le paracétamol est synthétisé au laboratoire à partir d’anhydride éthanoïque et de 4-aminophénol. L’équation associée à la réaction s’écrit : Réflexions préalables : Les amines réagissent avec les anhydrides d’acide pour conduire à des amides. La transformation associée à cette réaction est rapide et totale. L’acylation directe d’une amine par un acide carboxylique est difficile à réaliser. En effet, la réaction acide-base entre l’acide et l’amine conduit à la formation du carboxylate d’ammonium. Ainsi disparaissent à la fois le caractère nucléophile de l’amine et le caractère déjà faiblement électrophile de l’acide. Données : Rechercher les fiches de toxicité des composés suivants et compléter le tableau de données :  4-aminophénol  anhydride éthanoïque  acide éthanoïque. Composé Aspect à 25°C et sous 105 Pa (1 bar) Risques Solubilité dans l’eau Température de fusion Température d'ébullition Masse molaire en g.mol-1 4-aminophénol solide blanc Nocif par contact, inhalation et ingestion 8 g.L-1 à 20°C 33 g.L-1 à 60°C 85 g.L-1 à 100°C 186 °C 109 Anhydride éthanoïque Liquide incolore Densité: 1,08 Corrosif, inflammable, irritant réagit avec l’eau en donnant l’acide dont il est issu -73°C 136 °C 102 NH2 OH O O O C C H3C H3C O C H3C OH O C H3C NH OH + + 4-aminophénol anhydride éthanoïque paracétamol acide éthanoïque Paracétamol solide blanc 10 g.L-1 à 20°C 250 g.L-1 à 100°C 168 °C 151 Acide éthanoïque liquide incolore Corrosif, inflammable, irritant Très grande solubilité de 0° C à 100°C 17 °C 60 Justifier les états physiques de l'anhydride éthanoïque et du 4-aminophénol à température ambiante (20 °C). L'anhydride éthanoïque est liquide car sa température de fusion est inférieure à 20 °C et sa température d’ébullition supérieure à 20 °C. Le 4-aminophénol est solide car sa température de fusion est supérieure à 20 °C. Sécurité : Quelles précautions faut-il prendre lors de cette synthèse ? Il faut se protéger avec des gants, des lunettes, une blouse et manipuler sous une hotte aspirante. Protocole expérimental : Questions à propos de la réaction : 1. Entourer et nommer les groupes fonctionnels caractéristiques présents dans la molécule de 4-aminophénol et dans celle du paracétamol. 3. A partir de la nature des réactifs et des produits, déterminer si cette réaction correspond à une : x substitution ? □ addition ? □ élimination ? 4. Le caractère de l’azote est-il nucléophile ou électrophile dans cette réaction ? L’azote dans le groupe amine a un caractère nucléophile. 5. L’anhydride éthanoïque aurait-il pu réagir de façon différente ? L’anhydride pourrait agir sur le groupe –OH du 4-aminophénol . 6. En déduire si le groupe –OH est plus ou moins nucléophile que le groupe –NH2 ? Le groupe –OH est moins nucléophile que le groupe –NH2 . 7. La synthèse s’effectue en milieux aqueux. a) En utilisant le tableau de données, écrire l’équation de la réaction entre l’anhydride éthanoïque et l’eau. CH3-CO-O-CO-CH3 + H2O = 2 CH3COOH b) D’après les conditions opératoires, quelle conclusion peut-on donner quant à la cinétique de cette réaction ? L’anhydride éthanoïque s’hydrolyse lentement en milieu aqueux à température ambiante. Questions à propos du protocole : 1.1. Quel est le rôle de l’acide éthanoïque ? L’acide éthanoïque joue le rôle de solvant. 1. 2. Pourquoi chauffe-t-on le mélange après l’ajout d’acide éthanoïque ? La solubilité du 4-aminophénol augmente avec la température. 2.1. Calculer les quantités initiales des réactifs. Déterminer le réactif limitant. ni (4-aminophénol) = m / M = 5,4 / uploads/Finance/ tp-synthese-paracetamol.pdf